UDOSTĘPNIJ ARTYKUŁ Z GRAFIKĄ:

Badanie opublikowane w Journal of Hepatology:

SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis

Niepożadany odczyn poszczepienny wystąpił 52-letniego mężczyzny bez istotnego wywiadu poza wcześniejszą niedoczynnością tarczycy, leczonego długotrwale lewotyroksyną i z prawidłowymi wynikami badań czynnościowych wątroby w wywiadzie. Wystąpiły postępujące nudności, zmęczenie, utrata apetytu i świąd - objawy rozpoczęły się około 10 dni po podaniu pierwszej dawki szczepionki zawierającej mRNA BNT162b2.

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby po szczepieniu przeciwko SARS-CoV-2 jest obecnie uznawane za rzadkie zdarzenie niepożądane, którego nie stwierdzono we wczesnych badaniach. Powszechne stosowanie szczepionki i podanie setek milionów dawek na całym świecie rodzi również pytania o związek przyczynowy i zbieg okoliczności. W szczególności opisywano przypadki choroby przypominającej AIH po szczepieniu u pacjentów w wieku i płci typowej dla spontanicznej AIH[6, 7, 10]. Chociaż niektóre z tych przypadków mogą być przypadkowe, możliwy jest również związek przyczynowy ze szczepionką, na przykład zapalenie wątroby u osoby postronnej, spowodowane zwiększeniem ogólnoustrojowego stężenia cytokin lub chemokin po szczepieniu, podobnie jak w przypadkach występujących w związku z naturalnym zakażeniem SARS-CoV-2[13]. Zróżnicowany obraz kliniczny i szeroki zakres czasu, jaki upłynął od podania szczepionki do wystąpienia objawów, wyraźnie sugerują, że różne mechanizmy mogą przyczyniać się do wystąpienia tych przypadków. W naszej analizie podkreślamy, że aktywowane cytotoksyczne limfocyty T CD8, w tym indukowane szczepionką limfocyty T specyficzne dla kolców, mogą przyczyniać się do patogenezy choroby.

Co ważne, autoimmunologiczne zapalenie wątroby jest schorzeniem, które u wielu chorych wymaga dożywotniego leczenia immunosupresyjnego[16]. Dlatego ważne jest, aby odróżnić AIH od prawdopodobnie przemijającego zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym po szczepieniu. Rozpoznanie autoimmunologicznego zapalenia wątroby jest zwykle ustalane przy użyciu narzędzi do oceny AIH na podstawie testów czynnościowych wątroby, serologii autoprzeciwciał i typowych cech histologicznych, takich jak zapalenie wątroby z interfejsem i wzbogacenie komórek plazmatycznych[14]. W naszym przypadku, przed rozpoczęciem leczenia, rozpoznanie AIH uznano za "prawdopodobne" na podstawie zmodyfikowanej pierwotnej punktacji AIH. W tym kontekście należy zauważyć, że pierwszy epizod ostrego zapalenia wątroby po podaniu pierwszej dawki szczepionki ustąpił samoistnie bez leczenia, co również zadecydowało o podjęciu decyzji o rozpoczęciu leczenia budezonidem w celu zminimalizowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych i, jeśli to możliwe, utrzymania ogólnoustrojowej odporności anty-SARS-Cov2. Jednakże u naszego pacjenta wystąpił nawrót choroby 3-4 tygodnie po terapii budezonidem i wymagał on steroidoterapii systemowej, którą empirycznie połączono z kwasem ursodezoksycholowym, kombinacją stosowaną w terapii nakładania się autoimmunologicznego zapalenia wątroby, którą wybrano ze względu na obecność przeciwciał AMA-M2, typowych dla pierwotnego żółciowego zapalenia dróg żółciowych[17]. Pacjentka szybko powróciła do zdrowia, a w trakcie steroidoterapii systemowej wystąpiło jedynie zapalenie dziąseł jako możliwe zdarzenie związane z immunosupresją. Z powodu nawrotu zapalenia wątroby po zmniejszeniu dawki steroidów pacjent został poddany długotrwałemu podtrzymującemu leczeniu immunosupresyjnemu, w wyniku którego uzyskał całkowitą remisję biochemiczną.

Pod względem mechanizmu manifestacja choroby u naszego pacjenta różniła się od klasycznej, spontanicznej AIH, która zwykle wiąże się z podwyższonym poziomem immunoglobulin obwodowych, naciekiem zdominowanym przez komórki plazmatyczne i widocznym interfejsowym zapaleniem wątroby.

W tym przypadku, podczas gdy obserwowano niewielkie podwyższenie obwodowych immunoglobulin i wewnątrzwątrobowe wzbogacenie wewnątrzwątrobowych komórek B i komórek plazmatycznych, bardziej uderzający związek zaobserwowano na poziomie cytotoksycznych komórek T CD8. Aktywowane cytotoksyczne limfocyty T CD8 były silnie wzbogacone w wątrobie pacjenta do tego stopnia, że stanowiły najliczniejszą wewnątrzwątrobową populację komórek odpornościowych i zawierały odpowiedzi swoiste dla SARS-CoV2 wywołane szczepionką. Co ważne, stan aktywacji obwodowej tych swoistych dla kolców komórek T CD8 korelował z ciężkością zapalenia wątroby i przebiegiem klinicznym po wprowadzeniu leczenia immunosupresyjnego. Wyniki te sugerują, że komórki T są kluczowym typem komórek odpornościowych w tym poszczepiennym immunologicznym zapaleniu wątroby, będącym nowym podtypem autoimmunologicznego zapalenia wątroby.

Wczesny wzrost wartości ALT po podaniu pierwszej i drugiej dawki BNT162b2 oraz obserwacja, że w nacieku immunologicznym dominują limfocyty T CD8, w tym limfocyty T swoiste dla kolców CD8+, pasują również do ostatnich obserwacji, które wykazały wczesną mobilizację limfocytów T swoistych dla kolców CD8 już po podaniu pierwszej dawki szczepionki [15]. Należy zauważyć, że nasz odczynnik tetramerowy prawdopodobnie wybarwia tylko część indukowanych szczepieniem komórek T swoistych dla antygenów, co pasuje do szerokiej ekspresji markerów aktywacji komórek T i cytotoksyczności obserwowanej w analizie masowej populacji komórek T CD8. Jednak możliwe jest również, że zaobserwowany szeroki wzór aktywacji obejmuje inne, niespecyficzne dla SARS-CoV2 "uboczne" populacje komórek T CD8. Co więcej, dokładny mechanizm, który powoduje infiltrację do wątroby komórek T CD8 specyficznych dla kolców, które przyjmują cechy limfocytów T pamięci rezydujących w tkankach (TRM), pozostaje niejasny. Wirusowo swoiste limfocyty T CD8+ mogą gromadzić się w wątrobie, nawet jeśli pierwotne miejsce zakażenia jest odległe, tak jak w przypadku zakażenia grypą, i możliwe jest, że wątroba może pełnić rolę "cmentarzyska" dla aktywowanych limfocytów T [18, 19]. Aktywowane cytotoksyczne limfocyty T CD8 mogą jednak pośredniczyć w zapaleniu wątroby nawet przy braku antygenu [20].

Ponadto, w ostrych infekcjach opisano niezależną od TCR, wrodzoną cytotoksyczność komórek T pomocniczych [21, 22]. Warto zauważyć, że komórki CXCR6+ CD8+ TRM, takie jak te znalezione u tego pacjenta, mogą pośredniczyć w autoagresji w metabolicznych chorobach wątroby, w odpowiedzi na lokalne sygnały zapalne [23, 24]. Podczas gdy te doniesienia wskazują na możliwość niezależnego od antygenów zapalenia wątroby wywołanego przez komórki T, innym możliwym wyjaśnieniem może być obecność ich antygenu, tj. białka spike. Chociaż nie udało nam się wykryć białka spike metodą IHC w wątrobie, należy zauważyć, że biopsja została wykonana 27 dni po drugiej dawce szczepionki i nie można wykluczyć przejściowej ekspresji po szczepieniu, która mogła spowodować, że komórki T CD8 swoiste dla spike, wykazujące ekspresję CXCR6, przeszły do wątroby i zaatakowały komórki prezentujące antygen. Jednak dodatkowe mechanizmy, takie jak krzyżowe rozpoznawanie antygenów, mogą również przyczyniać się do immunopatologii. Podsumowując, szczepionka BNTb163b2 może wywoływać zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym poprzez mechanizmy związane z indukowaną przez szczepionkę odpornością komórkową. Ten przypadek ilustruje indukcję nietypowego autoimmunologicznego zapalenia wątroby z dominacją komórek CD8 T po szczepieniu mRNA BNT162b2, ze wzbogaceniem wywołanych szczepionką komórek CD8 T swoistych dla SARS-Cov2. U pacjentów z zapaleniem wątroby ujawniającym się po podaniu pierwszej dawki szczepionki, kolejne dawki mogą wywołać znaczną autoimmunizację wątroby i wymagać długotrwałej supresji immunologicznej.

Szczegółowy opis przypadku znajduje się TUTAJ.

Opracowała: lek. Ewelina Gierszewska