"Niedobór witaminy D (VitD) jest uważany za problem globalny i może być związany ze zwiększoną podatnością na chorobę COVID-19. W świetle pandemii COVID-19, VitD może być obiecującym środkiem do zwalczania SARS-CoV-2, ponieważ VitD jest zaangażowany w różne mechanizmy patofizjologiczne występujące podczas infekcji COVID-19. Suplementacja wysokimi dawkami witaminy D, szczególnie dla grup ryzyka, może być zalecana w celu osiągnięcia i utrzymania optymalnych (zakres 40-60 ng/ml) poziomów 25-hydroksywitaminy D w surowicy (wskaźnik stanu VitD) zarówno w zapobieganiu, jak i leczeniu COVID-19.

(...)

Związek między witaminą D (vitd) a COVID-19 wciąż jest przedmiotem wielu kontrowersji i niepewności - zarówno dla społeczności naukowej, jak i klinicystów, pomimo faktu, że liczba artykułów na ten temat stale rośnie. Istnieje potrzeba podsumowania kluczowych znanych do tej pory aspektów, a także podania głównych implikacji dla praktyki klinicznej, w szczególności w odniesieniu do oceny stanu VitD u pacjentów i zasad suplementacji VitD podczas pandemii COVID-19. Niniejszy przegląd opiera się głównie na przeszukiwaniu literatury, które przeprowadzono przy użyciu baz danych PubMed, Google Scholar i Research.net. Do wyszukiwania użyto słów kluczowych "COVID-19" i "witamina D". Ostatnie wyszukiwanie przeprowadzono 10 sierpnia 2020 r. Do dalszej analizy wybrano jedynie artykuły w języku angielskim. Ponadto przeanalizowano również niektóre artykuły, o których mowa w artykułach podstawowych.

(...)

Już w lutym 2020 r. zasugerowano, że niedobór VitD może zwiększać ryzyko COVID-19, ponieważ wykazano, że niski poziom VitD występuje u wielu osób (w tym u osób "zdrowych"), głównie pod koniec sezonu zimowego, szczególnie u osób, które przebywają w domu lub przebywają w instytucjach; COVID-19 został po raz pierwszy zidentyfikowany zimą 2019 r. i dotyczył głównie osób w średnim wieku i starszych.(20)

Sugerowano również, że położenie geograficzne może wpływać na ryzyko śmiertelności w wyniku COVID-19, ponieważ śmiertelność była stosunkowo niska w wielu krajach poniżej 35 stopni szerokości geograficznej.(21) Nic dziwnego, że wyższa intensywność światła słonecznego powinna zwiększyć produkcję VitD w skórze i, w konsekwencji poprawić stan VitD i potencjalnie zdrowie. Jednak wysokie wskaźniki śmiertelności odnotowano w "słonecznych" Włoszech, Hiszpanii i Francji, tj. z krajów, w których powszechny jest również ciężki niedobór VitD. Dlatego też lokalizacja (szerokość geograficzna) kraju lub miasta nie wydaje się być głównym czynnikiem determinującym status VitD, jak również wskaźniki śmiertelności związanej z COVID-19, ponieważ wiek populacji jest ważnym wyznacznikiem ciężkich wyników COVID-19.(22, 23)

W marcu 2020 r. wysunięto również hipotezę, że niski poziom VitD może być łącznikiem między wiekiem, chorobami współistniejącymi oraz zwiększoną podatnością na powikłania i śmiertelnością w wyniku zakażenia COVID-19 w niektórych regionach, np. w północnych Włoszech.(24) Rzeczywiście, stwierdzono, że wirus jest bardziej niebezpieczny dla osób starszych, szczególnie dla osób z chorobami współistniejącymi, w szczególności nadciśnieniem tętniczym, otyłością, cukrzycą, chorobami układu krążenia lub naczyń mózgowych, a także dla populacji mniejszości etnicznych o ciemniejszej karnacji, ponieważ pacjenci ci są bardziej narażeni na ciężkie COVID-19, a także wyższe wskaźniki śmiertelności.(1, 14, 17, 25) Co ciekawe, te wymienione grupy ryzyka COVID-19 można również uznać za grupy ryzyka niedoboru witaminy D.(17, 19, 26)

Przeszłe badania epidemiologiczne wykazały podobne zależności między poziomem VitD i niektórymi zdarzeniami klinicznymi: niższe poziomy 25OH-D są związane z wyższym ryzykiem rozwoju ARDS, niewydolności serca i posocznicy; wiadomo również, że te ostatnie stany zwiększają ryzyko ciężkiego COVID-19 i zgonu z powodu COVID-19.(4, 27)

Ponadto wyższy wskaźnik śmiertelności u mężczyzn można wyjaśnić, przynajmniej częściowo, faktem, że starsi mężczyźni mają częstsze występowanie niedoboru VitD; jednak rola różnych poziomów hormonów płciowych i innych czynników również wydaje się ważna.(28)

W Szwajcarii badanie kohortowe, w którym przeanalizowano pacjentów, którzy przeszli analizę PCR wymazu z nosogardła pod kątem SARS-CoV-2, wykazało, że przypadki z dodatnim wynikiem COVID-19 miały znacznie niższą medianę poziomów 25OH-D niż przypadki z ujemnym wynikiem COVID-19.(29) Dane z brytyjskiego biobanku(30) nie wykazały związku między zakażeniem 25OH-D a COVID-19 (obecność, niezależnie od ciężkości) po uwzględnieniu potencjalnych czynników zakłócających; pomimo tego, że stężenie 25OH-D jest niższe u osób rasy czarnej i mniejszości etnicznych, nie znaleziono dowodów na to, że może to odgrywać rolę w ich wyższym ryzyku zakażenia COVID-19. Jednak, jak słusznie podkreślili ostatni autorzy badania, wykorzystali pomiary wyjściowe, w tym poziomy 25OH-D i stan zdrowia, które uzyskano dziesięć lat temu (w latach 2006-2010) i "Byłoby lepiej, gdyby pomiary były wykonywane bezpośrednio przed rozwojem COVID-19'.(30)

Niektórzy autorzy sugerują, że status VitD może również silnie odpowiadać za zmienność ciężkości COVID-19.(31) Ta sugestia może być poparta danymi z krajów europejskich: istnieje ujemna korelacja między poziomem średniej 25OH-D a liczbą przypadków COVID- 19 na 1 milion (1 mln) populacji w każdym kraju, a także ujemna korelacja między poziomem średniej 25OH-D a liczbą zgonów spowodowanych przez COVID-19/1 M.(23) Podobne wyniki dotyczące średnich poziomów 25OH-D a wskaźniki śmiertelności związanej z COVID-19 zostały stwierdzone przez innych w badaniu na podstawie danych z 12 krajów europejskich.(17) Jednak retrospektywne badanie danych z 20 krajów europejskich wykazało istotną ujemną korelację dla poziomów średniego poziomu witaminy D z przypadkami COVID-19, ale nie ze śmiertelnością na 1 mln populacji.(32) Jednak w niedawnej metaanalizie obejmującej łącznie 1368 pacjentów zakażonych COVID-19, niski poziom VitD (tj. niedobór) był istotnie związany z gorszymi wynikami pacjentów (np. rozwojem ARDS, intensywny przyjęcia lub zgonu na oddziale opieki medycznej) i rokowania.(33)

Warto zauważyć, że VitD może również zapewnić ochronę przed innymi chorobami zakaźnymi. Jak stwierdzono w wielu przeglądach, badania wykazały, że odpowiedni status VitD wiąże się z niższym ryzykiem grypy sezonowej i ostrych infekcji górnych dróg oddechowych, gorączki denga, infekcji rotawirusem, wirusowego zapalenia wątroby typu B, a także infekcji wywołanych przez niektóre inne gatunki koronawirusów; niektóre badania interwencyjne (jednak nie wszystkie) wykazały, że suplementacja VitD może również zmniejszyć ryzyko niektórych wyżej wymienionych chorób zakaźnych.(4, 19, 27, 34-36)

Podsumowując, wszystkie te fakty niewątpliwie sugerują związki między niską VitD a COVID-19. Niektórzy autorzy sugerowali nawet, że pacjenci z niedoborem VitD powinni być uważani za grupę wysokiego ryzyka zachorowania na ciężką chorobę wywołaną przez COVID-19.(37. 17) W konsekwencji wielu z nas można nazwać członkami grupy ryzyka niedoboru witaminy D i paradoksalnie mogą być bardziej narażeni na zachorowanie na COVID-19 lub inne infekcje. Z pewnością potrzebne są dalsze badania obserwacyjne; w ostatnim czasie zaproponowano również pewne wytyczne dotyczące badań w tej dziedzinie.(31, 37)

(...)

POPRAWA STANU WITAMINY D: RÓŻNORODNOŚĆ REKOMENDACJI

Szczerze mówiąc, należy podkreślić, że do tej pory nie ma wyraźnych dowodów na to, że VitD lub jego analogi mogą znacząco wpłynąć na częstość występowania, nasilenie lub śmiertelność COVID-19.

Ale niektóre badania kliniczne (np. NCT04334005) mające na celu zbadanie tych powiązań już się rozpoczęły, co daje nadzieję, że dokładna rola VitD w zapobieganiu COVID-19 i leczeniu pacjentów zostanie wyjaśniona. Jednak COVID-19 jest stosunkowo "nowym" problemem medycznym, co może również wyjaśniać brak dowodów z badań RCT na dużą skalę dotyczących roli VitD w zapobieganiu lub leczeniu.

Niemniej jednak suplementacja VitD powinna być uważana za terapię uzupełniającą dla pacjentów z COVID-19, a także suplementacja całej populacji może być zalecana. Poprawa poziomów krążących 25OH-D otwiera możliwości spowolnienia postępu choroby lub nawet poprawy przeżycia pacjentów, a mając na uwadze dobrą tolerancję i bezpieczeństwo nawet wysokich dawek witaminy D (u prawie wszystkich pacjentów), podejście to jest zgodne z zasadą primum non nocere.(37,47)

Rzeczywiście, postulowano, że ogólnie ryzyko przedawkowania VitD jest bliskie zeru, chyba że stosuje się bardzo duże dawki bez nadzoru lekarza przez dłuższy czas lub megadawki, takie jak 1 milion IU codziennie są przyjmowane przez kilka dni.(19, 57) Spekulowano również, że VitD może być tańszą alternatywą dla drogich leków sugerowanych do leczenia pacjentów z COVID-19, np. tocilizumabu (31) lub może mieć moc w połączeniu z zatwierdzonymi lekami do leczenia COVID-19, np. remdesivir (58).

Rozsądne jest propagowanie suplementacji VitD szerzej podczas pandemii COVID-19, ponieważ suplementacja VitD u osób, które już są chore, może być zbyt późna, aby była skuteczna. W szczególności u tych pacjentów, którzy trafiają do szpitala w hiperzapalnym stadium choroby.(59, 60)

Istnieje wiele kontrowersji dotyczących ogólnych "normalnych" lub "optymalnych" poziomów 25OH-D w surowicy.)61, 62) Jednak wielu naukowców i klinicystów woli stosować wartość odcięcia 30 ng/ml (75 nmol/l) jako dolną granicę adekwatnego statusu VitD, jak sugerowało Endocrine Society (63), a niektórzy sugerowali również, w świetle pandemii COVID-19, osiągnięcie i utrzymanie poziomu 30 ng/ml przynajmniej u osób starszych (29) lub obywateli krajów o wysokim częstość występowania niedoboru witaminy D, szczególnie u tych pacjentów z COVID-19, którzy są w grupie wysokiego ryzyka przyjęcia na oddział intensywnej terapii, ryzyka niektórych infekcji (grypa, inne koronawirusy itp.), a także ryzyka niektórych rodzajów raka (np. jelita grubego), cukrzycy, chorób reumatycznych i powikłań ciąży.(4, 37, 57, 64)

Rzeczywiście, poziomy 40-60 ng /ml wydają się być akceptowalne, ponieważ są znacznie niższe niż "toksyczne" poziomy 25OH-D; za toksyczny przypuszcza się poziom ≥100 ng/mL (26) lub ≥150 ng/mL (40). Ponadto można spekulować, że wielu pacjentów nie odniosłoby korzyści ze stosowania poziomów 30-<40 ng/mL 25OH-D, jeśli są "słabo reagujący" na VitD.(64, 65)

Ogólnie rzecz biorąc, jasne jest, że dla większości pacjentów minimalnym celem jest osiągnięcie i utrzymanie poziomu co najmniej 30 ng/ml 25OH-D, ale pożądane jest osiągnięcie i utrzymanie poziomu 40-60 ng/ml.

U kogo należy mierzyć poziom 25OH-D w surowicy? Niektóre władze proponowały, aby zbadać wszystkie populacje pacjentów hospitalizowanych i ambulatoryjnych z COVID-19 (37), podczas gdy inne sugerowały, że poziom 25OH-D w surowicy należy zmierzyć u każdego pacjenta przed rozpoczęciem ogólnego leczenia COVID-19 (20), a wszyscy hospitalizowani pacjenci powinni być testowane pod kątem statusu VitD. (66) W odniesieniu do populacji zasugerowano zbadanie grup osób, które prawdopodobnie miały niskie stężenie 25OH-D i mogłyby odnieść korzyści z wyższych stężeń, takich jak kobiety w ciąży, osoby otyłe, osoby z chorobami przewlekłymi i osób starszych. (4, 67)

Badanie wszystkich pacjentów hospitalizowanych wydaje się uzasadnione, przynajmniej z praktycznego punktu widzenia, ponieważ wiele innych badań krwi jest wykonywanych u tych pacjentów podczas ich pobytu w szpitalu. Jednak badanie pacjentów ambulatoryjnych pod kątem poziomu 25OH-D wydaje się w pewien sposób problematyczne: pacjenci z COVID-19 (zwykle z łagodną chorobą COVID-19 lub bez objawów) powinni przestrzegać ścisłych zasad samoizolacji, a osoby bez COVID-19, podczas pandemii COVID-19 powinni unikać odwiedzania jakiejkolwiek kliniki lub laboratorium, chyba że jest to bardzo potrzebne, zwłaszcza jeśli należą do grupy ryzyka COVID-19 (np. osoby w wieku >60 lat lub pacjenci z niektórymi chorobami przewlekłymi).

Jaką dawkę VitD należy zalecić? Ogólnie rzecz biorąc, niektórzy eksperci nadal sugerują przyjmowanie małych dawek VitD, np. Stowarzyszenie dietetyków z Wielkiej Brytanii zaleciło ostatnio 400 j.m. dziennie (68), a badania z badania TILDA zalecały ogólnie minimalną dzienną dawkę 400 j.m., a dla tych osób dawkę dzienną 600-800 j.m. którzy nie mogą przebywać w domu (w wyniku choroby lub kwarantanny przez dłuższy czas) oraz 800-1000 IU dziennie.

DAWKOWANIE WITAMINY D: TWORZENIE PRAKTYCZNYCH WYTYCZNYCH

Opracowując praktyczne wytyczne dotyczące suplementacji VitD u dorosłych podczas pandemii COVID-19, należy wziąć pod uwagę kilka głównych aspektów:

Dzienna dawka VitD do 10 000 IU jest ogólnie uważana za bezpieczną dla prawie wszystkich pacjentów.(4)

Tylko nieliczni pacjenci są "nadwrażliwi na witaminę D", ponieważ mają lub są bardziej narażeni na wystąpienie hiperkalcemii nawet po niewielkich dawkach uzupełniających VitD, np. w przypadku pierwotnej nadczynności przytarczyc lub choroby ziarniniakowe, takiej jak sarkoidoza lub czynna gruźlica (26,63,75) lub w rzadkich przypadkach, gdy katabolizm metabolitów VitD jest osłabiony z powodu mutacji określonych genów (np. CYP24A1). (76)

Jeśli ostatnie pomiary 25OH-D nie są dostępne, wszystkie osoby bez wcześniejszej suplementacji można uznać za potencjalnych pacjentów z niedoborem VitD, którzy mogą wymagać wysokich dawek VitD, aby osiągnąć wystarczający poziom 25OH-D.

Niektórzy pacjenci, np. osoby otyłe, osoby starsze lub pacjenci z zespołem złego wchłaniania (dalej w tekście zwani grupami ryzyka VitD) mogą wymagać znacznie wyższych dawek VitD. (26, 59, 63) Jeśli ostatnie pomiary 25OH-D nie są dostępne, osoby już przyjmujące suplementy powinny zwiększyć swoje dawki 1,5-2-krotnie, ponieważ docelowy poziom 25OH-D powinien wynosić co najmniej 30 ng/ml, a nie co najmniej 40 ng/ml, jak się obecnie sugeruje. Jeśli zalecane dawki z poprzednich wytycznych (26, 63) pomnoży się przez 2, będą one bliższe lub będą się mieścić w zalecanym zakresie 5000-10 000 IU/d, jak omówiono powyżej.

Jeśli pacjent jest na suplementacji, a suplement VitD jest dobrze tolerowany, rozważ użycie tego samego suplementu.

Jeśli chodzi o schemat dawkowania, przyjmowanie suplementów codziennie lub raz w tygodniu wydaje się być lepszym wyborem niż przyjmowanie megadawek raz na 1-3 miesiące. (4, 19, 35)

Jeżeli aktualnie pomiar 25OH-D nie jest dostępny, a duża dawka (dzienna lub cotygodniowa) jest nadal przepisywana, analizę stężeń 25OH-D (najlepiej również wapnia w surowicy) należy przeprowadzić nie rzadziej niż co 1-1,5 miesiąca, z dwóch powodów: (a) ocena skuteczności suplementacji (bardzo ważne w przypadku podejrzenia złego wchłaniania) oraz (b) odpowiednio wczesne wykrycie zatrucia VitD. (26, 32, 63, 77)

Podsumowując, w oparciu o te założenia można sporządzić krótkie uproszczone rekomendacje:

Wszyscy pacjenci hospitalizowani z COVID-19 powinni zostać przebadani pod kątem poziomu 25OH-D w dniu przyjęcia.

Jeśli poziomy 25OH-D są poniżej 40 ng/mL, dawkowanie VitD zgodnie ze "schematem Granta" lub "schematem Ebadiego" należy rozpocząć tak szybko, jak to możliwe.

Pacjenci ambulatoryjny z COVID-19 i bez COVID-19:

Jeśli wyjściowe poziomy 25OH-D są nieznane (w tej chwili pomiar nie jest możliwy):

◦ Dla osób już na suplementacji, dawki zwiększ dwukrotnie (jednak dawki dzienne powinny mieścić się w zakresie 4000-10 000 IU) przez 1-1,5 miesiąca; następnie sprawdź poziomy 25OH-D;

◦ W przypadku osób bez wcześniejszej suplementacji, zasugeruj dawkę VitD 4000 IU/d (dla osób z grup ryzyka VitD - rozważ 6000-8000 IU/d) lub alternatywnie 50 000 IU raz w tygodniu; sprawdź poziomy 25OH-D w 1-1,5 miesiąca.

Jeśli zmierzono aktualne poziomy 25OH-D, strategia zależy od wyników:

◦ Poziomy mniejsze niż 40 ng/mL: w przypadku suplementacji należy zwiększyć dawki dwukrotnie (dawki dzienne powinny mieścić się w zakresie 4000-10 000 IU) przez 1-1,5 miesiąca, a następnie sprawdzić poziomy 25OH-D; jeśli bez wcześniejszej suplementacji - zasugeruj dawkę VitD 4000 IU/d (dla osób z grup ryzyka VitD - rozważ 6000-8000 IU/d) lub alternatywnie 50 000 IU raz w tygodniu; sprawdź poziomy 25OH-D w 1-1,5 miesiąca.

◦ Poziomy 40-60 ng/ml: postępuj zgodnie z aktualnym dawkowaniem suplementu.

Poziomy >60-100 ng/mL: wstrzymaj suplementację VitD na 1 lub 2 miesiące, a następnie sprawdź poziomy 25OH-D.

Poziomy >100 ng/ml: przerwać suplementację VitD, kalcemia dostępowa i kalciuria, zastosować leczenie w przypadku hiperkalcemii itp., jak opisano w innym miejscu. (26)

(z obserwacji z własnej praktyki lekarskiej - dawka 4000j raczej podtrzymuje wartość uzskanego poziomu VitD niż go podnosi, wielu pacjentów wymaga stosowania minimum 10000j w celu wyrównania niedoborów - przyp.red.)

WNIOSKI

Witamina D jest prawie bez wątpienia powiązana z wieloma infekcjami wirusowymi, w tym COVID-19, chociaż mechanizmy tych powiązań to wciąż duże pole do dalszych badań.

Powszechnie akceptowane wytyczne dotyczące dawkowania witaminy D są wciąż w fazie rozwoju i uzasadnione są prowadzone na dużą skalę randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą. Jednak ogromna ilość zebranych do tej pory danych pozwala przypuszczać, że większe dawki witaminy D mogą być bezpieczne i potencjalnie korzystne dla większości pacjentów z zakażeniem COVID-19.

Podsumowując, podczas pandemii COVID-19 należy wdrożyć odpowiednią suplementację witaminy D w populacjach, w których występuje niedobór witaminy D. Na tym wdrożeniu nie ma nic do stracenia, a potencjalnie wiele do zyskania. (60)"

(VitD3 do optymalnego działania wymaga równiez wyrównania niedoborów magnezu, "współpracuje" również ściśle z wit. K2MK7, najlepiej wchłania się w towarzystwie tłuszczów zwierzęcych, a jej najlepiej przyswajalną forma jest ta pozyskiwana z lanoliny - przyp.red.)

opracowała: lek.Ewelina Gierszewska