UDOSTĘPNIJ ARTYKUŁ Z GRAFIKĄ:

Dokonujemy przeglądu dowodów na to, że ksantohumol może być brany pod uwagę jako lek w leczeniu zakażenia SARS-CoV-2. Potrzebujemy ekonomicznej i dostępnej na całym świecie terapii, a myślenie pozatradycyjne jest ważne; dlatego też uzasadnione są badania oceniające skuteczność ksantohumolu przeciwko SARS-CoV-2.

Należy rozważyć wszystkie potencjalne opcje terapeutyczne, oceniając ich skuteczność i bezpieczeństwo, a także dostępność
i kosztów, tak aby społeczność międzynarodowa mogła korzystać z taniej i skutecznej terapi.

Ksantohumol jest naturalną substancją wyizolowaną z Humulus lupulus (chmiel).
Jego wzór molekularny to C21H22O5. Coraz więcej badań sugeruje korzyści płynące z ksantohumol w różnych stanach chorobowych, w tym przeciwnowotworowych, a także właściwości przeciwwirusowe, przeciwzapalne i antyoksydacyjne (rysunek 1).

Analizujemy potencjał ksantohumolu nie tylko jako kandydata do terapii przeciwwirusowej, ale także do zapobiegania nadmiernej aktywacji stanu zapalnego oraz oraz ochrony narządów w przypadku postępu choroby.

Metody

Przeszukano bazę PubMed pod kątem publikacji z lat 1990 do 2020, z użyciem następujących słów kluczowych, w tym
zarówno terminów z dziedziny medycyny (Medical Subject Head, MeSH), jak i słowa/frazy: "COVID-19", "SARS-COV-2",
"ekstrakt z chmielu", "ksantohumol", "przeciwwirusowy" i "medycyna alternatywna".
Artykuły, które dotyczyły przeciwwirusowego działania ekstraktu z chmielu zostały zakwalifikowane jako pełnotekstowe
artykuły. Nie stosowano ograniczeń językowych. Listy referencyjne z badań wyselekcjonowanych elektronicznie, przeszukano ręcznie w celu zidentyfikowania dalszych istotnych doniesień. Pod uwagę wzięto pod uwagę jakość i siłę wyników.

Przeciwwirusowe działanie ksantohumolu

Wykazano, że ksantohumol ma szerokie spektrum działania przeciwwirusowego w wielu badaniach in vitro i in vivo
przeciwko wirusom zarówno DNA, jak i RNA, takim jak wirus biegunki bydła (BDDV), wirus cytomegalii (CMV), wirus opryszczki
simplex typu 1 (HSV-1) i typu 2 (HSV-2), wirus zespołu rozrodczo-oddechowego świń (PRRSV).3-5

Zakażenie PRRSV zostało po raz pierwszy zidentyfikowane w latach 80. XX wieku w Ameryce Północnej, a w 2006 roku w Chinach, co doprowadziło do niszczycielskiej epidemi u świń.4,5

Ten jednoniciowy RNA wykazuje podobieństwa do SARS-CoV -2 z wysoką gorączką, znaczną zachorowalnością i ciężką
chorobą układu oddechowego powodującą wysoką śmiertelność. W związku z tym, że występują podobne cechy kliniczne jak w przypadku SARS-CoV-2, przedstawiamy uzasadnienie związane z aktywnością przeciwwirusową, działaniem antycytokinowym
i ogólnych interakcji metabolicznych związanych głównie z zakażeniem PRRSV, które można potencjalnie przenieść
mechanizmów do SARS-COV-2.

Poprzednie badanie z użyciem metoda przesiewowej o wysokiej wydajności w 386 związkach naturalnych wykazała, że ksantohumol był najbardziej skuteczny w w hamowaniu PRRSV. 5
Badania in vitro wykazały, że ksantohumol może skutecznie skutecznie hamować replikację BVDV, CMV, HSV-1, HSV-2 i PRRSV z niskim stężeniem hamującym wymaganym, aby zredukować replikację wirusów o 50% w zakresie 1,7-7,0μM i wysokim stężeniu toksycznym sugerującym potencjalnie dobrą skuteczność terapeutyczną. 3-5
Badania in vivo wykazały również, że ksantohumol był skuteczny w zmniejszaniu poziomu wirusa u świń zakażonych PRRSV w sposób zależny od dawki.4

Przeciwzapalne działanie ksantohumolu

Burza cytokinowa wywołana zakażeniem SARS-CoV-2 może być jedną z głównych przyczyn prowadzących do wystąpienia ciężkiego zespołu zaburzeń oddechowych.
Stwierdzono, że ciężki zespół COVID-19 jest związany z podwyższonym poziomem kilku cytokin, takich jak interleukina- 6 (IL-6).6
W niedawno przeprowadzonym badaniu stwierdzono, że blokada IL-6 może zmniejszyć zapotrzebowanie na przyjęcie na oddział intensywnej terapii i wentylację mechaniczną u pacjentów z COVID-19. 7
Ten obiecujący wynik wskazuje na znaczenie zniesienia stanu zapalnego lub przynajmniej anty-IL-6 w COVID-19.
Ponadto we wcześniejszym badaniu nad SARS-CoV z 2014 r. stwierdzono, że hamowanie zapalenia może znacząco wydłużyć przeżycie myszy zakażonych SARS-CoV oraz że aktywacja NF- κB, poprzedzająca IL-6, odgrywała główną rolę w zapaleniu wywołanym przez SARS-CoV. 8
Coraz większa liczba badań wskazuje, że ksantohumol może hamować szlak NF-κB, a także hamować zależne od NF- κB zależną od NF-κB ekspresję genów prozapalnych, takich jak IL-6, IL-1, 1L8 i TNF-α. 4,5,9 Stwierdzono również zależne od dawki hamowanie nacieku zapalnego w płucach przez ksantohumol w zakażeniu PRRSV u świń oraz znaczącą poprawę patologii pośmiertnej u świń leczonych ksantohumolem. 4
Może istnieć paradygmat z SARS-CoV-2 wywołującym w płucach zapalenie typu ARDS i zdolność ksantohumolu do potencjalnego hamowania zależnego od NF-κB zapalenia u pacjentów z ciężką postacią COVID-19.

Inne działania biologiczne

U pacjentów z COVID-19 zazwyczaj występują zaburzenia czynności wielu narządów, takie jak upośledzenie czynności wątroby i
nieprawidłowe stężenie glukozy we krwi. Niedawno stwierdzono, że poziom glukozy na czczo jest istotnie związany z gorszym rokowaniem u pacjentów z COVID-19.10 Skuteczność ksantohumolu w zakresie ochrony przed uszkodzeniem komórek i normalizacji stężenia glukozy we krwi została zbadana i potwierdzona przez szereg badań. 2,11-13

Ksantohumol może hamować aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-κB i ekspresję zależnych od NF- κB genów prozapalnych w hepatocytach i komórkach gwiaździstych wątroby. 14

Bezpieczeństwo i farmakokinetyka ksantohumolu u ludzi

Ksantohumol jest w zasadzie szeroko stosowanym naturalnym suplementem diety.
W poprzednim badaniu klinicznym, w którym badano bezpieczeństwo i farmakokinetykę ksantohumolu u 24 mężczyzn i 24 kobiet, nie odnotowano żadnych działań niepożądanych.15

Ksantohumol może być przekształcony w 8-prenylnaringeninę (8-PN), która jest jednym z najsilniejszych fitoestrogenów, a w jednym z badań sprawdzono potencjalny niekorzystny wpływ ekstraktu z chmielu, w tym ksantohumolu, na hormony płciowe i stwierdzono, że ksantohumol nie wpływa na hormony płciowe ani na krzepliwość krwi. 16

Skalowalność i dostępność ksantohumolu

Ksantohumol jest obecnie dostępny z ekstraktu z chmielu, a w handlu dostępne są dostępne bez recepty kapsułki o wysokim stężeniu ksantohumolu. Istnieje możliwość, że ksantohumol mógłby być wytwarzany z ekstraktu chmielowego i mógłby być dostępny tanio i globalnie w leczeniu SARS-CoV-2. Wyższe stężenia można uzyskać poprzez produkcję syntetycznego ksantohumolu, ale może to być proces droższy, choć równie dostępny. Planowane są jeszcze niezbadane badania in vitro na komórkach zakażonych SARS- CoV-2 w celu oceny działania przeciwwirusowego i przeciwcytokinowego; potrzebne są także badania kliniczne o odpowiedniej mocy.

Wnioski

Istnieje pilna potrzeba leczenia SARS-CoV-2, które byłoby dostępne w społeczności globalnej, jak również w szpitalu, które byłoby skuteczne, niedrogie i bezpieczne. Wykazano, że ksantohumol ma skuteczność przeciwwirusową w innych zakażeniach wirusami DNA i RNA, a także właściwości przeciwzapalne oraz inne korzystne efekty metaboliczne. Myślenie poza tradycyjnym
jest ważne i uzasadnione są badania oceniające skuteczność ksantohumolu w zwalczaniu SARS-CoV-2.
Należy również zbadać inne "alternatywne" metody leczenia.

Chmiel zwyczajny (Humulus lupulus L.) zawiera około 130 różnych substancji wśród których są kwasy goryczkowe, polifenole, olejki eteryczne, monosacharydy, aminokwasy, białka, lipidy i kwasy tłuszczowe, pektyny, sole, ligniny i inne związki. Pośród związków polifenolowych (występujących w chmielu na poziomie ok. 3-5%) są flawonoidy.

Dominującym flawonoidem chmielowym jest ksantohumol, który stanowi ok. 90% wszystkich prenylowanych flawonoidów w chmielu. Z kolei jego zawartość w suchej masie szyszek chmielowych wynosi ok. 1%. Ksantohumol jest obecny w żeńskich kwiatostanach szyszek chmielu.

Na polskim rynku dostępny jest preparat złożony w postaci spray'u do gardła składający się z głównych składników aktywnych:

Ksantohumol+Kurkumina+Kurkuminoidy.

O roli kurkuminy w infekcji SARS-Cov-2 pisaliśmy już wcześniej:

Kurkumina nadzieja w walce z wirusem Sars-Cov-2.

Opracowała: lek.Ewelina Gierszewska

Odnośniki:

1. Ali I, Alharbi O. COVID-19: disease, management, treatment, and social impact. Sci Total Environ. 2020;728:138861. doi:10.1016/j. scitotenv.2020.138861

2. Lin M, Xiang D, Chen X, Huo H. Role of characteristic components of Humulus lupulus in promoting human health. J Agric Food Chem. 2019;67(30):8291. doi:10.1021/acs.jafc.9b03780

3. Buckwold V, Wilson R, Nalca A, et al. Antiviral activity of hop constituents against a series of DNA and RNA viruses. Antiviral Res. 2004;61(1):57-62

4. Liu X, Bai J, Jiang C, et al. Therapeutic effect of Xanthohumol against highly pathogenic porcine reproductive and respiratory syn
drome viruses. Vet Microbiol. 2019;238:108431. doi:10.1016/j. vetmic.2019.108431

5. Liu X, Song Z, Bai J, Nauwynck H, Zhao Y, Jiang P. Xanthohumol inhibits PRRSV proliferation and alleviates oxidative stress induced by PRRSV via the Nrf2-HMOX1 axis. Vet Res. 2019;50(1):61. doi:10.1186/s13567-019-0679-2

6. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-1062. doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3

7. Roumier M, Paule R, Groh M, Vallee A, Ackermann F. Interleukin-6 blockade for severe COVID-19. medRxiv. 2020. doi:10.1101/ 2020042020061861

8. DeDiego ML, Nieto-Torres JL, Regla-Nava JA, et al. Inhibition of NF-kappaB-mediated inflammation in severe acute respiratory syndrome coronavirus-infected mice increases survival. J Virol. 2014;88 (2):913-924. doi:10.1128/JVI.02576-13

9. Dorn C, Heilmann J, Hellerbrand C. Protective effect of xanthohumol on toxin-induced liver inflammation and fibrosis. Int J Clin Exp Pathol. 2012;5(1):29-36.

10. Yang J-K, Jin J-M, Liu S, et al. Blood glucose is a representative of the clustered indicators of multi-organ injury for predicting mortality of COVID-19 in Wuhan, China. China. 2020. doi:10.1101/ 2020040820058040.

11. Zhang N, Tian B, Zhao S, et al. A new formylated chalcone from Humulus lupulus with protective effect on HUVECs injury by angiotensin II. Nat Prod Res. 2019;33(5):617-621. doi:10.1080/ 14786419.2017.1402318

12. Dostalek P, Karabin M, Jelinek L. Hop phytochemicals and their potential role in metabolic syndrome prevention and therapy. Molecules (Basel, Switzerland). 2017;22(10). doi:10.3390/ molecules22101761

13. Mahli A, Seitz T, Freese K, et al. Therapeutic application of micellar solubilized Xanthohumol in a western-type diet-induced mouse model of obesity, diabetes and non-alcoholic fatty liver disease. Cells. 2019;8(4):359. doi:10.3390/cells8040359

14. Dorn C, Kraus B, Motyl M, et al. Xanthohumol, a chalcon derived from hops, inhibits hepatic inflammation and fibrosis. Mol Nutr Food Res. 2010;54(Suppl S2):S205-213. doi:10.1002/ mnfr.200900314

15.Legette L, Karnpracha C, Reed RL, et al. Human pharmacokinetics of xanthohumol, an antihyperglycemic flavonoid from hops. Mol Nutr Food Res. 2014;58(2):248-255. doi:10.1002/ mnfr.201300333

16. van Breemen RB, Yuan Y, Banuvar S, et al. Pharmacokinetics of prenylated hop phenols in women following oral administration of a standardized extract of hops. Mol Nutr Food Res. 2014;58 (10):1962-1969. doi:10.1002/mnfr.201400245