ABSTRAKT

Wprowadzenie

W 2020 r., przed wprowadzeniem szczepionki na COVID-19, Koalicja na Rzecz Innowacji w Gotowości Pandemicznej i Brighton Collaboration stworzyły priorytetową listę, zatwierdzoną przez Światową Organizację Zdrowia potencjalnych zdarzeń niepożądanych związanych ze szczepionkami COVID-19. My wykorzystaliśmy listę Brighton Collaboration do oceny poważnych zdarzeń niepożądanych o szczególnym znaczeniu obserwowanych w randomizowanych badaniach III fazy dotyczących mRNA szczepionek COVID-19.

Metody

Analiza wtórna poważnych zdarzeń niepożądanych zgłoszonych w grupie kontrolowanej placebo, randomizowanych badań klinicznych III fazy dotyczących szczepionek Pfizer i Moderna mRNA COVID-19 (NCT04368728 i NCT04470427), koncentrująca się na analizie potencjalnych zdarzeń niepożądanych o szczególnym znaczenium zidentyfikowane przez Brighton Collaboration.

Wyniki

Szczepionki Pfizer i Moderna mRNA COVID-19 wiązały się ze zwiększonym ryzykiem poważnych zdarzeń niepożądanych o szczególnym znaczeniu, przy bezwzględnym wzroście ryzyka o 10,1 i 15,1 na 10 000 zaszczepionych w porównaniu z wartościami początkowymi placebo wynoszącymi 17,6 i 42,2 (95% CI -0,4 do 20,6 i -3,6 do 33,8). Łącznie szczepionki mRNA wiązały się z bezwzględnym ryzykiem wzrostu liczby poważnych zdarzeń niepożądanych o szczególnym znaczeniu o 12,5 na 10 000 (95% CI 2,1 do 22,9).

Nadwyżka ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych o szczególnym znaczeniu przewyższała redukcję ryzyka hospitalizacji z powodu COVID-19 w porównaniu z grupą placebo zarówno w badaniach Pfizer, jak i Moderna (2,3)odpowiednio 46 i 6,4 na 10 000 uczestników).

Dyskusja

Stwierdzone w naszym badaniu nadmierne ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych wskazuje na potrzebę: formalnych analiz szkód i korzyści, w szczególności tych, które są stratyfikowane według ryzyka poważnego przebiegu COVID-19, takich jak hospitalizacja lub zgon.

Finansowanie

Badanie to nie miało wsparcia finansowego.

Słowa kluczowe:

SARS-CoV-2; COVID-19; szczepionki; Covid19 szczepionki; szczepionki mRNA; Pfizer BioNTech COVID-19 szczepionka BNT162b2; szczepionka Moderna COVID-19 mRNA-1273; NCT04368728; NCT04470427; poważne zdarzenia niepożądane; zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu;

Współpraca w Brighton; Koalicja na rzecz Innowacji w zakresie Gotowości na Epidemię; Platforma bezpieczeństwa dla szczepionek ratunkowych

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

WPROWADZENIE

W marcu 2020 r. współpracujacy - Brighton Colaboration, partnerstwo Koalicja na rzecz Innowacji Gotowości Epidemicznej, Platforma Bezpieczeństwa dla Szczepionek Ratunkowych (SPEAC), utworzyli i następnie zaktualizowali "priorytetową listę potencjalnych zdarzeń niepożądanych o szczególnym znaczeniu, istotnych dla prób szczepień przeciwko COVID-19."(1)

Lista obejmuje zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu (AESI) bazujące na konkretnych platformach szczepionek, zdarzenia niepożądane związane z wcześniejszymi szczepionkami ogólnych skojarzeń teoretycznych opartych na modelach zwierzęcych i specyficznej immunopatogenezy dla COVID-19 (1)

Globalny Komitet Doradczy Światowej Organizacji Zdrowia ds. Bezpieczeństwa szczepionek zatwierdził i zalecił zgłaszanie AESI w oparciu o tę listę priorytetów. Według naszej wiedzy, jednak lista nie została zastosowana do poważnych zdarzeń niepożądanych w randomizowanych danych próbnych.

Staraliśmy się zbadać związek między zatwierdzonymi przez FDA szczepionkami mRNA COVID-19 i poważnymi zdarzeniami niepożądanymi zidentyfikowanymi przez Brighton Collaboration na podstawie danych z fazy III randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych, na których oparto autoryzację. Następnie uzyskalismy wyniki ilustrujące potrzebę przeprowadzenia formalnych analiz szkodliwości i korzyści szczepionek, które są stratyfikowane według ryzyka poważnych przebiegów COVID-19, a także kontekstualizować wyniki w porównaniu z danymi obserwacyjnymi po wydaniu pozwolenia.

METODY

Pfizer i Moderna przedłożyły wyniki jednego randomizowanego badania fazy III na poparcie zezwolenie FDA na awaryjne użycie ich szczepionek. Dwóch recenzentów metodyk przeszukało publikacje w czasopismach i dane z badań na stronach internetowych FDA i Health Canada, aby zlokalizować tabele wyników poważnych zdarzeń niepożądanych dla tych badań. Próby Pfizera i Moderny miały śledzić uczestników przez dwa lata. W ciągu kilku tygodni od wydania awaryjnego zezwolenia, jednak sponsorzy rozpoczęli proces odślepiania wszystkich uczestników, którzy stali się nie zaślepieni. Ponadto osobom, które otrzymały placebo, zaoferowano szczepionkę. Te procesy samodzielnej selekcji mogły wprowadzić nielosowe różnice między zaszczepionymi a nieszczepionymi uczestnikami, co sprawia, że ​​dane porejestracyjne są mniej wiarygodne. Dlatego, aby zachować randomizację, wykorzystaliśmy tymczasowe zbiory danych, które były podstawą wydania awaryjnego pozwolenie w grudniu 2020 r., około 4 miesiące po rozpoczęciu badań.

Definicja poważnego zdarzenia niepożądanego (SAE) została podana w protokole badania każdego badania i zawarta w materiale uzupełniającym publikacji procesu(2-4). Pfizer i Moderna zastosowały niemal identyczne definicje, zgodne z oczekiwaniami regulacyjnymi. SAE zdefiniowano jako zdarzenie niepożądane, które powoduje którykolwiek z następujących stanów: śmierć; zagrażające życiu w czasie wydarzenie; hospitalizacja stacjonarna lub przedłużenie dotychczasowej hospitalizacji; trwała lub znaczna niepełnosprawność/niezdolność; wrodzona anomalia/wada wrodzona; ważne medycznie wydarzenie, na podstawie orzeczenia lekarskiego.

Oprócz publikacji w czasopismach przeszukaliśmy strony internetowe FDA (materiały ze spotkań komitetu doradczego) i Health Canada (dla części dokumentacji przesłanej przez sponsorów do regulatora).(5)

W przypadku witryny internetowej FDA rozważyliśmy prezentacje zarówno FDA, jak i sponsorów(6)

W każdym z tych źródeł szukaliśmy tabel wyników SAE, które przedstawiały informacje według określonego typu SAE; wybraliśmy najnowszą tabelę SAE odpowiadającą wymogom FDA dotyczącą bezpieczeństwa mediany czasu obserwacji co najmniej 2 miesiące po dawce 2.

Dla każdego badania przygotowano zaślepione tabele SAE (zawierające typy SAE bez danych wynikowych).

Korzystając z zaślepionych tabel SAE, dwóch recenzentów klinicystów (JF i JE) niezależnie oceniło, czy każdy typ SAE był AESI.

W naszym projekcie wykorzystano listę AESI zaczerpniętą z prac platformy bezpieczeństwa Brighton Collaboration Projekt Szczepionek Ratunkowych (SPEAC). Ten wysiłek stworzył listę AESI, która kategoryzuje:

AESI podzielono na trzy kategorie: te uwzględnione, ponieważ są obserwowane z COVID-19, te udowodnione lub teoretyczne powiązanie ze szczepionkami w ogóle oraz te o udowodnionym lub teoretycznym powiążaniu z określonymi platformami szczepionek. Pierwsza wersja została wyprodukowana w marcu 2020 r. na podstawie doświadczeń z Chin. Po drugiej aktualizacji (maj 2020) WHO Globalny Komitet Doradczy ds. Bezpieczeństwa Szczepionek (GACVS) przyjął listę, a Brighton rozpoczął proces systematycznego przeglądu "w celu zapewnienia stałego zrozumienia pełnego spektrum choroby COVID 19 i odpowiedniej modyfikacji listy AESI."(7)

Zaowocowało to trzema dodatkowymi AESI dodanymi do listy w grudniu 2020 r. Kolejna (i ostatnia czwarta) aktualizacja nie spowodowała dodania żadnych dodatkowych AESI do listy.

Dopasowaliśmy SAE zarejestrowane w procesie z rozszerzoną listą AESI utworzoną przez połączenie listy AESI SPEAC COVID-19 Brighton z listą 29 diagnoz klinicznych Brighton zidentyfikowanych jako "wiadomo, że zostały zgłoszone, ale nie w wystarczającej liczbie, aby zasługiwać na umieszczenie na liście AESI"(7)

Analiza wrażliwości została wykorzystana do określenia, czy lista oryginalna w porównaniu z rozszerzoną ma wpływ na zidentyfikowanie problemu dotyczącego bezpieczeństwa. W przypadku SAE opisujących objawy, a nie diagnozy, niezależni recenzenci kliniczni ocenili, czy każdy typ SAE był prawdopodobnie spowodowany przez AESI. Na przykład "ból brzucha" SAE jest diagnozą opartą na objawach, który uznano za pasujący do klinicznej diagnozy SPEAC "zapalenie okrężnicy/zapalenie jelit".

Nieporozumienia rozwiązywano w drodze konsensusu; w dwóch przypadkach konsensus nie mógł być osiągnięty i został rozwiązany osądem trzeciego recenzenta klinicznego (PW) w celu stworzenia opinii większości. Dla każdego zawartego SAE zarejestrowaliśmy odpowiadającą koalicji Brighton kategorię AESI i układu narządów.

Wskaźniki ryzyka i różnice ryzyka między grupami zaszczepionymi i placebo obliczono dla częstość występowania SAE. Wykluczyliśmy SAE, które były wynikami skuteczności (tj. COVID-19). Dlatego nie mieliśmy dostępu do danych poszczególnych uczestników, aby uwzględnić okazjonalną wielokrotność SAE w ramach pojedynczych uczestników, zmniejszyliśmy efektywną wielkość próby, mnożąc standard błędów połączonych analiz SAE przez pierwiastek kwadratowy ze stosunku liczby SAE do liczby pacjentów z SAE. Ta regulacja zwiększyła błędy standardowe o 10% (Pfizer) i 18% (Moderna), rozszerzając tym samym oszacowania przedziałowe. Oszacowaliśmy łączne wskaźniki ryzyka i różnice ryzyka dla dwóch szczepionek mRNA poprzez uśrednienie ryzyka za pomocą logistyki modeli regresji.

Aby umieścić nasze wyniki w kontekście, zastosowaliśmy proste ramy dotyczące korzyści i szkód. Analiza porównała ryzyko wystąpienia nadmiernych ciężkich AESI ze zmniejszeniem liczby poważnych powikłań COVID-19.

WYNIKI

Tabele poważnych zdarzeń niepożądanych zlokalizowano dla każdego z badań szczepionek przedłożonych dla EUA w Stanach Zjednoczonych: Szczepionka Pfizer-BioNTech COVID-19 BNT162b2 (NCT04368728) (2,8,9) i Moderna szczepionka COVID-19 mRNA-1273 (NCT04470427).(3,10,11) (Tabela 1) (wszystkie tabele znajdują się w tekście źródłowym - pdf do pobrania na końcu wpisu - przyp.red.)

Okna zgłaszania i wszystkie poważne zdarzenia niepożądane ze wszystkich przyczyn

Moderna zgłosiła SAE od dawki 1, podczas gdy firma Pfizer ograniczyła zgłaszanie dawki od dawki 1 do 1 miesiąca po dawce 2. W obu badaniach przedstawiono wszystkie dane w momencie odcięcia danych.

W badaniu Pfizer odnotowano o 36% wyższe ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych niezwiązanych z COVID-19 u zaszczepionych uczestników niż otrzymujących placebo: 67,5 na 10 000 w porównaniu z 49,5 na 10 000; ryzyko stosunek 1,36 (95% kompatybilność przedział, CI 1,02 do 1,83). Badanie Moderna wykazało wzrost o 5% ryzyko SAE niezwiązanych z COVID-19 u osób zaszczepionych w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo: 136 na 10 000 w porównaniu do 129 na 10 000; współczynnik ryzyka 1,05 (95% CI 0,83 do 1,32).

Łącznie istniało o 15% wyższe ryzyko SAE niezwiązanych z COVID-19 w szczepionce mRNA biorców niż biorcy placebo: 98 na 10 000 w porównaniu z 85 na 10 000; współczynnik ryzyka 1,15 (95% CI 0,96 do 1,38). (Tabela 2)

Poważne zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu

Odnośnie do tego, czy każdy typ SAE został uwzględniony na liście AESI pochodzącej ze SPEAC, zgoda między dwoma niezależnymi recenzentami klinicznymi wyniosła 86% (281/325); 40 z 44 nieporozumień zostało rozwiązanych w drodze konsensusu, a tylko cztery spory wymagały trzeciego recenzenta klinicznego. Tabela uzupełniająca 1 zawiera pełną listę włączonych i wyłączonych SAE w obu badaniach.

W badaniu firmy Pfizer w grupie zaszczepionej odnotowano 52 poważne AESI (27,7 na 10 000), a 33 (17,6 na 10 000) w grupie placebo. Ta różnica odpowiada 57% wzrostowi ryzyka ciężkiego AESI (RR 1,57 95% CI 0,98 do 2,54) i bezwzględny wzrost ryzyka o 10,1 poważnych AESI na 10 000 zaszczepionych uczestników (95% CI -0,4 do 20,6). W badaniu Moderna 87 poważnych AESI (57,3 na 10 000) odnotowano w grupie zaszczepionej i 64 (42,2 na 10 000) w grupie placebo. Ta różnica odpowiada 36% wzrostowi ryzyka ciężkiego AESI (RR 1,36 95% CI - 0,93 do 1,99) i bezwzględny wzrost ryzyka o 15,1 poważnych AESI na 10 000 zaszczepionych uczestników (95% CI -3,6 do 33,8). Łącząc te badania, ryzyko wystąpienia poważne AESI (RR 1,43; 95% CI 1,07 do 1,92) i bezwzględny wzrost ryzyka o 12,5 poważne AESI na 10 000 zaszczepionych uczestników (95% CI 2,1 do 22,9). (Tabela 2)

Spośród 236 poważnych AESI występujących w badaniach Pfizer i Moderna było 97% (230/236) rodzajów zdarzeń niepożądanych uwzględnionych jako AESI, ponieważ są one obserwowane w przypadku COVID-19. W obu Pfizer i Moderna, największy wzrost bezwzględnego ryzyka wystąpił wśród kategorii Brighton zaburzeń krzepnięcia. Zaburzenia serca były głównym problemem dla mRNA szczepionek; więcej sercowo-naczyniowych AESI wystąpiło w grupie zaszczepionej w badaniu Pfizer, ale w badaniu Moderna zrównoważono zdarzenia sercowo-naczyniowe AESI. (Tabele 3 i 4)

Analiza wrażliwości

W analizie wrażliwości ograniczyliśmy poważną analizę AESI do tych AESI wymienionych w liście COVID-19 AESI SPEAC (tj. oddzielająca listę 29 diagnoz klinicznych Brighton ,które zostały zgłoszone, ale nie w wystarczającej liczbie, aby zasługiwać na umieszczenie na liście AESI. Zmniejszono całkowitą liczbę AESI w obu badaniach o 48 (35 w grupie zaszczepionych, 13 w grupie placebo). Nadal istniało wyższe ryzyko poważnego AESI, gdy było ograniczone do SPEAC COVID-19 AESI, ale wielkość wzrostu (zarówno w ujęciu względnym, jak i bezwzględnym) była mniejsza niż przy korzystaniu z większej listy AESI. (Tabela uzupełniająca 2)

Rozważania na temat szkód i korzyści

W badaniu Moderna przekroczone zostało nadmierne ryzyko wystąpienia poważnych AESI (15,1 na 10 000 uczestników) nad zmniejszeniem ryzyka hospitalizacji z powodu COVID-19 w porównaniu z grupą placebo (6,4 na 10 000 uczestników).(3)

W badaniu firmy Pfizer przekroczone zostało nadmierne ryzyko wystąpienia poważnych AESI (10,1 na 10 000) w porównaniu ze zmniejszeniem ryzyka hospitalizacji z powodu COVID-19 w porównaniu z grupą placebo (2,3 na 10 000 uczestników).

Porównanie z przeglądami FDA i badaniami porejestracyjnymi

W swoim przeglądzie SAE, który poparł dopuszczenie szczepionek Pfizer i Moderna, FDA stwierdziło, że SAE były w przypadku firmy Pfizer "zrównoważone między grupami leczenia"(14) i dla Moderna, były "bez znaczącej nierównowagi między badanymi grupami"(15). W przeciwieństwie do FDA, stwierdziliśmy zwiększone ryzyko wszystkich przyczyn SAE w badaniu firmy Pfizer. Podczas gdy nasza analiza wykluczyła SAE związane z COVID-19 (ponieważ jest to wynik skuteczności), to wykluczenie nie wyjaśnia różnicy, biorąc pod uwagę niskie ryzyko SAE przypisywanych COVID-19 (0 w grupie szczepionek, 1 w grupie placebo). Zamiast tego różnicę w ustaleniach można częściowo wyjaśnić faktem, że FDA przeanalizowała całkowitą liczbę uczestników doświadczających SAE, podczas gdy nasza analiza została oparta na całkowitej liczbie zdarzeń SAE. Biorąc pod uwagę, że około dwa razy więcej osób w grupie zaszczepionej doświadczyło wielu SAE niż w grupie placebo (było 24 więcej zdarzeń niż uczestników w grupie zaszczepionej w porównaniu do 13 w grupie placebo),

Analiza FDA dotycząca jedynie częstości występowania uczestników doświadczających SAE nie odzwierciedlałaby tego zaobserwowanego wzrostu wielu SAE w grupie zaszczepionej.

Ważniejszym czynnikiem może być jednak to, że w przeglądzie FDA dotyczącym SAE nie zakończonych zgonem zastosowano inną analizowaną populację z różnymi oknami kontrolnymi. FDA zgłosiła, że 126 z 21621 (0,6%) z zaszczepionych uczestników doświadczyło co najmniej jednego SAE w momencie odcięcia danych w porównaniu do 111 z 21631 (0,5%) uczestników placebo. Dla kontrastu, nasza analiza wykazała 127 SAE wśród 18 801 biorców szczepionek w porównaniu z 93 SAE wśród 18 785 biorców placebo.(14) Sumaryczne wyniki dla analizowanej przez nas populacji przedstawiono w tabeli, podczas gdy FDA nie zgłosiła ich analizy. Zasadniczo znaczenie większych mianowników w analizie FDA (5666 więcej uczestników) odzwierciedla fakt, że ich analiza obejmowała wszystkie osoby, które otrzymały co najmniej jedną dawkę (minus 196 HIV-pozytywnych uczestników), niezależnie od czasu trwania obserwacji po wstrzyknięciu. W przeciwieństwie do naszego analizę oparto na populacji badanej z medianą okresu obserwacji ≥2 miesiące po podaniu dawki drugiej (minus 120 uczestników zakażonych wirusem HIV), z których 98,1% otrzymało obie dawki.(2,16) FDA analiza SAE objęła zatem tysiące dodatkowych uczestników z bardzo małą obserwacją, z których znaczna większość otrzymała tylko 1 dawkę.

Chociaż randomizowane badania dostarczają dowodów na wysoki poziom związku przyczynowego, rzadko ich dane wymagają, aby analizy szkód i korzyści uwzględniały również dane obserwacyjne. Od czasu wydania zezwolenia na ich uzywanie w trybie awaryjnym w grudniu 2020 r., podano setki milionów dawek szczepionek Pfizera i Moderna COVID-19 i przeprowadzono obserwacje porejestracyjne danych dające dodatkową możliwość studiowania AESI. Porejestracyjne badania bezpieczeństwa obejmują badania kohortowe (wykorzystujące oświadczenia medyczne lub elektroniczne karty zdrowia) oraz analizy nieproporcjonalności (które wykorzystują systemy zgłaszania spontanicznych zdarzeń niepożądanych). W lipcu 2021 r. FDA poinformowała o wykryciu czterech potencjalnych zdarzeń niepożądanych: zator płucny, ostry zawał mięśnia sercowego, małopłytkowość immunologiczna i rozsiana koagulacja wewnątrznaczyniowa po szczepieniu firmy Pfizer na podstawie danych medycznych dotyczących starszych Amerykanów.(17) Trzy z tych czterech rodzajów poważnych zdarzeń niepożądanych zostałyby zaklasyfikowane jako zaburzenia krzepnięcia, co jest kategorią Brighton AESI, która wykazała największy bezwzględny wynik ​​wzrostu w grupie szczepionej zarówno w badaniach Pfizer, jak i Moderna. FDA stwierdziła, że ​​będzie dalej badała ustalenia, ale w chwili pisania tego tekstu nie wydano aktualizacji. Podobnie, systemy spontanicznego zgłaszania zarejestrowały poważne działania niepożądane, w tym: anafilaksja (wszystkie szczepionki COVID-19), zespół małopłytkowości w okresie przedmenopauzalnym u kobiet (szczepionka Janssena) oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia u młodszych mężczyzn (Pfizer i szczepionki Moderna).

Wykorzystanie danych z trzech baz danych dotyczących bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu szczepionek (VAERS, EudraVigilance i VigiBase), badania nieproporcjonalności wykazały wzrost wielu takich samych typów SAE jakie znaleziono w niniejszym badaniu.(20-22) Na przykład badanie z wykorzystaniem VAERS i EudraVigilance porównując nieproporcjonalność zgłoszeń zdarzeń niepożądanych między szczepionką przeciw grypie a szczepionek mRNA COVID-19 zgłosiło zwiększone ryzyko względne następujących Brighton AESI: zdarzeń sercowo-naczyniowych, zdarzeń krzepnięcia, krwotoków, zdarzeń żołądkowo-jelitowych i zakrzepów. Chociaż CDC opublikowało protokół(23) na początku 2021 r. dotyczący stosowania sprawozdawczości proporcjonalnej wskaźników dla detekcji sygnału w bazie VAERS, agencja nie zgłosiła jeszcze takich badań.(24) Wśród samokontrolowanych serii przypadków, jeden zgłosił współczynnik częstości występowania wynoszący 1,38 (95% CI 1,12-1,71 z powodu udaru krwotocznego po podaniu szczepionki Pfizer,(25) inny zgłosił 0,97 (95% CI 0,81-1,15),26, podczas gdy badanie kohortowe(27) wykazało 0,84 (95% CI 0,54-1,27).

DYSKUSJA

Stosując wcześniej określoną listę AESI zidentyfikowaną przez Brighton Collaboration, wzrost liczby poważnych AESI znaleziono w grupie szczepionek mRNA COVID-19 u dorosłych w badaniu III fazy zarówno w przypadku Pfizera jak i Moderny, od 10,1 (Pfizer) do 15,1 (Moderna) dodatkowych zdarzeń na każde 10 000 zaszczepionych osób.

Porównanie nadmiaru poważnych AESI z redukcją poważnych powikłań COVID-19 wśród zaszczepionych ma zasadnicze znaczenie dla analizy szkód i korzyści. Wyniki wskazują na nadmierne ryzyko poważnych AESI, które jest większe niż zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu COVID-19 zarówno w firmie Pfizer, jak i Moderna. Te wyniki są zgodne z niedawną analizą wstępną dotyczącą badań szczepionek Covid-19 przeprowadzonych przez Benna i wsp., w których nie znaleziono dowodów na zmniejszenie ogólnej śmiertelności w badaniu szczepionek mRNA na podstawie danych późniejszych, punków czasowych BLA (Biologics License Application) w marcu 2021 r., które stanowiły podstawę późniejszej zgody organów regulacyjnych (31 zgonów w grupie szczepionki w porównaniu z 30 zdarzeniami w grupie placebo; RR 1,03, 95% CI 0,63 do 1,71).(28) Nasza analiza oraz Benna i wsp. wskazują na potrzebę formalnych analiz szkód i korzyści, zwłaszcza w przypadku osoby z niskim ryzykiem hospitalizacji lub zgonu z powodu COVID-19. Korzystając z danych VAERS, Krug i in. podjęło taką analizę, aczkolwiek skupioną tylko na jednym SAE (zapalenie mięśnia sercowego) (19) Dane poszczególnych uczestników dla wszystkich SAE nie są obecnie publicznie dostępne, ale pomogłyby zidentyfikować czynniki (np. wiek i choroby współistniejące), które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia poważnych AESI. Niezbędne byłoby również:porównanie długoterminowe wyników grup zaszczepionych i nieszczepionych, np. pod kątem objawów utożsamianych z "długim covid".

Zdarzenia niepożądane wykryte w okresie po wprowadzeniu do obrotu doprowadziły do ​​wycofania kilku wcześniejszych szczepionek. Przykładem jest wgłobienie po jednej marce szczepionki przeciwko rotawirusowi: około 1 milion dzieci zostało zaszczepionych przed rozpoznaniem wgłobienia, które miało miejsce w około 1 na 10 000 zaszczepionych.(29) Pomimo bezprecedensowej skali szczepienia przeciwko COVID-19, typy AESI zidentyfikowane w naszym badaniu mogą nadal być trudne do wykrycia za pomocą metod obserwacyjnych. Większość projektów badań kohortowych zależy przede wszystkim od porównania ryzyka zdarzeń niepożądanych "obserwowanych" na tle (lub "oczekiwanym") ryzyka. Jednak tło ryzyka zachorowalności wykazuje duże zróżnicowanie w zależności od bazy danych, grupy wiekowej i płci(30) Jeśli współczynnik ryzyka wynosi 1,4 oszacowane w naszej analizie to rzeczywista wielkość efektu, co może być dość trudne do jednoznacznego określenia, powiela to z danymi obserwacyjnymi, biorąc pod uwagę obawy o błędy systematyczne i losowe (31- 33)

Ponadto analizy nieproporcjonalności po szczepieniu COVID-19 również mają ograniczenia, szczególnie w odniesieniu do rodzaju zdarzeń niepożądanych zaobserwowanych w naszym badaniu. Większość typów SAE, które przyczyniły się do naszych wyników to stosunkowo częste zdarzenia, takie jak udar niedokrwienny mózgu, ostry zespół wieńcowy i krwotok mózgowy. To komplikuje wykrywanie sygnału, ponieważ kliniczne podejrzenie niepożądanego działania szczepionki po zdarzeniu często obserwowanym w warunkach klinicznych w praktyce będzie niższe niż w przypadku rzadziej obserwowanych SAE, takich jak zapalenie mięśnia sercowego. Z tego powodu, podstawowy składnik skutecznego nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii - podejrzenie kliniczne prowadzące do złożenia wniosku - raportu o bezpieczeństwie w indywidualnym przypadku - może być znacznie mniej powszechne w sytuacji po wydaniu pozwolenia.

Jednocześnie zwiększona świadomość dotycząca szczepionek COVID-19 może skutkować nadmiernym i niedostatecznym raportowaniem. Komunikaty dotyczące zdrowia publicznego zapewniające bezpieczeństwo szczepionki mogą zmniejszyć podejrzenie kliniczne potencjalnych związków przyczynowych, podczas gdy komunikaty o potencjalnych szkodach mogą na odwrót stymulowac doniesienia, które w przeciwnym razie mogłyby nie powstać. Istnieją zatem czynniki, które mogą prowadzić w obie strony, co dodatkowo komplikuje analizę i interpretację. W przeciwieństwie do tych problemów, w randomizowanych badaniach klinicznych wykorzystanych w tej analizie wszystkie SAE miały być zarejestrowane, niezależnie od oceny klinicznej dotyczącej potencjalnej przyczynowości. Chociaż nasza analiza jest drugorzędna, ponowna analiza danych z badań klinicznych doprowadziła do wykrycia zdarzeń niepożądanych długo po wejściu na rynek głównych leków, takich jak rofekoksyb i rosiglitazon.(34,35) Nasza analiza ma przewagę nad badaniami obserwacyjnymi po wprowadzeniu do obrotu, ponieważ dane pochodzą ze ślepych, randomizowanych badań kontrolowanych placebo, zweryfikowanych przez FDA, i korzysta z listy AESI Brighton Collaboration, która została z góry określona i zatwierdzona przez WHO, oraz ustalona na długo przed udostępnieniem wyników badań klinicznych i przeznaczone do stosowania w badaniach szczepionki przeciwko COVID-19.

Ograniczenia naszego badania obejmują fakt, że tabela SAE firmy Pfizer nie zawierała SAE występujących po 1 miesiącu po drugiej dawce. Ten próg zgłaszania mógł prowadzić do niedoszacowania liczby poważnych AES w badaniu Pfizer, a w obu badaniach ograniczony czas obserwacji uniemożliwił analizę szkód i korzyści w dłuższym okresie czasu. Należy również uznać, że wszystkie SAE w naszej analizie to te, które spełniają regulacyjną definicję poważnego zdarzenia niepożądanego. Jednakże wiele rodzajów zdarzeń niepożądanych, które pacjent sam może uznać za poważne, mogą nie spełniać progu regulacyjnego.

Kolejnym ograniczeniem jest nasz brak dostępu do danych poszczególnych uczestników, co zmusiło nas do korzystania z konserwatywnego dostosowania do błędów standardowych. Obliczone 95% CI 12,13 są zatem tylko przybliżone, ponieważ nie wiemy, którzy pacjenci mieli wiele zdarzeń. Ponadto, pomimo próby usunięcia punktów końcowych skuteczności z naszej analizy (tj. SAE oznaczonych jako COVID-19, zapalenia płuc COVID-19 i "pozytywny test SARS-CoV-2"), nie można było zidentyfikować i wyeliminować SAE, które wystąpiły u pacjentów z poważnymi powikłaniami COVID-19 (np. ostra niewydolność oddechowa, zatrzymanie akcji serca i ostre uszkodzenie nerek), które są powszechne. W sumie 18 SAE dotyczące skuteczności usunięto z naszej analizy, 17 było w badaniu Moderna, a 16 z nich było w grupie placebo. Sugeruje to możliwość przeliczenia SAE w grupie placebo naszych analiz, głównie dla szczepionki Moderna, ze względu na naszą niezdolność do usunięcia COVID-19-powiązanych SAE. Wszystkie te ograniczenia badania wynikają z faktu, że surowe dane z badań klinicznych dotyczących szczepionek Covid-19 nie są dostępne publicznie.(36,37) Biorąc pod uwagę globalne konsekwencje dla zdrowia publicznego, istnieje pilna potrzeba upublicznienia wszystkich danych z badania szczepionek COVID-19, w szczególności dotyczących poważnych zdarzeń niepożądanych, bez dalszej zwłoki.

Na koniec podkreślamy, że podwyższone ryzyko poważnych AESI w grupie zaszczepionej oznacza średnie w całej grupie. SAE mogą nie być równomiernie rozłożone w grupie demograficznej

Do badania włączono podgrupy, a ryzyko może być znacznie mniejsze w niektórych grupach w porównaniu do innych. Zatem poznanie rzeczywistej demografii osób, które doświadczyły wzrostu poważnego AESI w grupie zaszczepionej jest konieczne dla właściwej analizy szkód i korzyści.

Należy przeprowadzić systematyczny przegląd i metaanalizę z wykorzystaniem danych poszczególnych uczestników, aby odpowiedzieć na pytanie o korzyści i szkody w różnych podgrupach demograficznych. Pełna przejrzystość badań klinicznych szczepionek Covid-19 jest niezbędna aby właściwie ocenić te pytania. Niestety, grubo ponad rok po powszechnym stosowaniu szczepionek COVID-19, dane poszczegolnych uczestników pozostają niedostępne (36,37)

Opracowała: lek. Agata Osiniak

Odniesienia:

w treści artykułu

Artykuł w formie pdf do pobrania - TUTAJ.