Wyniki histopatologiczne serca z autopsji u 2 nastolatków po drugiej dawce szczepionki przeciwko Covid-19

Biuro Głównego Lekarza Sądowego w Connecticut oraz Instytut Nauk Sądowych i Medycyny stanu Michigan badają wszystkie nieoczekiwane i nienaturalne zgony w swoich odpowiednich jurysdykcjach: Connecticut i hrabstwa Michigan: Alcona, Gladwin, Huron, Lapeer, Ogemaw i Saginaw.

Przeprowadzono standardowe autopsje medyczne, obejmujące badania ogólne, mikroskopowe i toksykologiczne. Badanie wymazu z nosa na SARS-CoV-2 przeprowadzono za pomocą testu reakcji łańcuchowej odwrotnej transkryptazy-polimerazy. Tkanki wysłano do Krajowego Centrum ds. Pojawiających się i Zoonotycznych Chorób Zakaźnych oddziału Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom w celu przeprowadzenia badań molekularnych.

Przeprowadzono molekularne badania serca z analizą sekwencji i testami delecji/duplikacji 100 genów wymienionych w kompleksowym panelu dotyczącym arytmii i kardiomiopatii Invitae.

Przedstawiono wyniki sekcji zwłok 2 nastoletnich chłopców, których znaleziono martwych w łóżku 3 i 4 dni po przyjęciu drugiej dawki szczepionki Pfizer-BioNTech na Covid-19 ( tab. ). Stwierdzono zgon obu chłopców w domu, bez podjęcia próby reanimacji.

Chłopiec A skarżył się na ból głowy i rozstrój żołądka, ale do 3. dnia po szczepieniu poczuł się lepiej. Nie występowały w przeszłości żadne problemy zdrowotne (w trakcie roku szkolnego przyjmował przepisaną amfetaminę/dekstroamfetaminę z powodu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej, ale obecnie jej nie przyjmował) ani wcześniej Zakażenie SARS-CoV-2. Chłopiec B nie miał żadnych skarg, wcześniejszych problemów zdrowotnych ani wcześniejszej infekcji SARS-CoV-2. Żaden z chłopców nie skarżył się na gorączkę, ból w klatce piersiowej, kołatanie serca ani duszność. Sekcje zwłok nie wykazały niczego niezwykłego, z wyjątkiem otyłości u jednego chłopca i wyników badań serca ( ryc . 1-7; ryciny uzupełniające 1-4 [ zob . dodatkowe treści cyfrowe na stronie https://meridian.allenpress.com/aplm w spisie treści z sierpnia 2022 r.] ). Unikalne objawy kardiologiczne u chłopca A obejmowały zwłóknienie mięśnia sercowego, a u chłopca B przerost serca. Nie wystąpiły wysypki ani powiększenie węzłów chłonnych.

Rozszerzone kryminalistyczne badania toksykologiczne dały wynik negatywny na obecność leków i narkotyków. SARS-CoV-2 nie został wykryty w wymazie pośmiertnym (test reakcji łańcuchowej odwrotnej transkryptazy i polimerazy) u żadnego z chłopców. Do badania przesłano skrawki serca z prawej i lewej komory (12 przekrojów u chłopca A i 29 przekrojów u chłopca B). Nie badano układów przewodzących serca.

Zapalenie mięśnia sercowego jest chorobą zapalną mięśnia sercowego, która może występować samodzielnie lub jako część wielonarządowych/układowych zaburzeń o podłożu immunologicznym lub reakcji na substancje egzogenne/endogenne. ¹³ Etiologia jest zróżnicowana i obejmuje przyczyny zakaźne i niezakaźne. Przyczyny niezakaźne obejmują choroby immunologiczne/autoimmunologiczne (autoantygeny, związek z chorobami o podłożu immunologicznym, alloantygeny i alergeny), leki/substancje toksyczne (np. nadwrażliwość lub bezpośrednie skutki toksyczne) i inne przyczyny (np. promieniowanie, użądlenia owadów, ukąszenia węży). ). ¹³ Limfocytowe zapalenie mięśnia sercowego jest najczęstszym podtypem histologicznym, charakteryzującym się naciekiem zapalnym mięśnia sercowego, zwykle składającym się z komórek jednojądrzastych. W fazie ostrej/aktywnej zwykle towarzyszy uszkodzeniu/martwicy miocytów. ¹³ Chociaż kryteria ewoluują, kryteria z Dallas wymagają "nacieków zapalnych w mięśniu sercowym z martwicą i/lub zwyrodnieniem sąsiadujących miocytów, nietypowych dla uszkodzeń niedokrwiennych związanych z chorobą wieńcową". ^{14 - 16}

Toksyczne zapalenie mięśnia sercowego to klasyfikacja etiologiczna obejmująca bezpośrednie uszkodzenie mięśnia sercowego przez różne leki lub substancje. ^{13,17,18 Chociaż cechy histologiczne są zmienne, składają się z 2 głównych wzorców}: wczesnego stadium z ogniskami wyłącznie martwiczych/uszkodzonych miocytów i późniejszej fazy "zapalenia mięśnia sercowego ^{" .} Toksyczne zapalenie mięśnia sercowego zwykle wskazuje na stany zapalne uszkodzenia mięśnia sercowego wywołanego katecholaminami. Po raz pierwszy opisano toksyczne działanie katecholamin na serce u pacjentów z guzem chromochłonnym. ^19-21 Zmiany te opisano u pacjentów z krwotokami podpajęczynówkowymi, a ostatnio także u dawców serc odrzuconych do przeszczepienia u osób uznanych za zmarłe na podstawie kryteriów neurologicznych, w następstwie uwolnienia katecholamin podczas "burzy współczulnej" po śmierci mózgu lub podawanych jako ^{wsparcie farmakologiczne} (patrz materiały dodatkowe ). ^{22,23 Szerokie spektrum} tych zmian szczegółowo zbadano podczas rutynowych badań patologicznych serc dawców nienadających się do przeszczepienia ^{. 22}

Obaj nastoletni chłopcy mieli podobne objawy kliniczne, bez wyraźnych objawów kardiologicznych. Badanie histopatologiczne nie wykazało typowego zapalenia mięśnia sercowego. W takich przypadkach obserwuje się nacieki limfocytów (lub komórek olbrzymich) z sąsiadującą martwicą miocytów; zmiany takie jak miocyty hipereozynofilowe i pasma skurczowe są nieobecne. W tych dwóch przypadkach po szczepieniu występują obszary pasm skurczowych i miocytów hipereozynofilowych różniące się od stanu zapalnego. Ten wzór uszkodzenia jest natomiast podobny do tego, co obserwuje się w mięśniu sercowym u pacjentów, u których klinicznie zdiagnozowano kardiomiopatię takotsubo, toksyczną lub stresową, czyli tymczasowe uszkodzenie mięśnia sercowego, które może rozwinąć się u pacjentów poddawanych skrajnym stresom fizycznym, chemicznym, a czasem emocjonalnym. ^{24 - 31}

Kardiomiopatia stresowa to proces niedokrwienny za pośrednictwem katecholamin, obserwowany w stanach o wysokim stężeniu katecholamin przy braku choroby wieńcowej lub skurczu. ^17,31 Nazywa się to także "neurogennym uszkodzeniem mięśnia sercowego" i "zespołem złamanego serca ^{" . 18, 24 - 36} Wzrost poziomu katecholamin może mieć kilka czynników wyzwalających (reakcja walki/ucieczki, patologia nadnerczy itp.). Proponowane mechanizmy ogłuszania za pośrednictwem katecholamin w kardiomiopatii stresowej obejmują skurcz nasierdzia, dysfunkcję mikronaczyń, kurczliwość hiperdynamiczną z niedrożnością komory środkowej lub drogi odpływu oraz bezpośredni wpływ katecholamin na kardiomiocyty. ³³

Ogłuszenie mięśnia sercowego za pośrednictwem katecholamin może być spowodowane bezpośrednim uszkodzeniem miocytów, ponieważ podwyższone katecholaminy zmniejszają żywotność miocytów w wyniku przeciążenia wapniem za pośrednictwem cyklicznego monofosforanu adenozyny. Katecholaminy są także potencjalnym źródłem wolnych rodników tlenowych, które mogą zakłócać transportery sodu i wapnia, co może skutkować dysfunkcją miocytów w wyniku zwiększonego przezsarkolemalnego napływu wapnia i komórkowego przeciążenia wapniem. ³⁷

Histologicznie działanie katecholamin powiązano z martwicą pasm skurczowych, charakteryzującą się nadmiernie skurczonymi sarkomerami, gęstymi eozynofilowymi prążkami poprzecznymi i śródmiąższową jednojądrzastą odpowiedzią zapalną, różniącą się od zapalenia wielojądrzastego obserwowanego w przypadku zawału. Ponadto komórki jednojądrzaste nie powodują martwicy miocytów; istnieje wyraźna, odrębna dystrybucja. ³⁷

Podejrzewamy, że ostre zmiany kardiologiczne zaobserwowane u tych 2 chłopców są wynikiem wpływu adrenaliny na kardiomiocyty. Zdarzenia te mają na ogół korzystne rokowanie; jednakże niektórzy pacjenci mogą umrzeć z powodu podstawowej (niekardiologicznej) przyczyny zmian w mięśniu sercowym (np. w przypadku krwotoku podpajęczynówkowego). Histologicznie widoczne są rozproszone hipereozynofilowe miocyty, pasma skurczowe i miocytoliza koagulacyjna, z niejednolitym i losowym wzorem oraz naciekiem komórek neutrofilowych/jednojądrzastych. W miarę dłuższego przeżycia może rozwinąć się globalne niedokrwienie mięśnia sercowego. ³⁷

Ta reakcja poszczepienna może reprezentować nadmiernie żywiołową odpowiedź immunologiczną, z uszkodzeniem mięśnia sercowego, w którym pośredniczą mechanizmy odpornościowe podobne do tych opisanych w przypadku SARS-CoV-2 i burz cytokinowych wieloukładowego zespołu zapalnego. ³⁸ Wieloukładowy zespół zapalny to rzadka choroba ogólnoustrojowa, objawiająca się utrzymującą się gorączką i skrajnym stanem zapalnym po ekspozycji na SARS-CoV-2. Zarażone dzieci mają utrzymującą się gorączkę i mogą występować ostre bóle brzucha z biegunką lub wymiotami, bóle mięśni/złe samopoczucie i niedociśnienie. Inne zgłaszane objawy obejmują wysypkę, powiększone węzły chłonne i obrzęk.

Reakcja nadwrażliwości jest rozpoznawana w diagnostyce różnicowej; jednakże rzadkość lub brak eozynofilów byłoby niezwykłe. Wspólnym mianownikiem reakcji nadwrażliwości jest naciek eozynofilowy, który może być głównym składnikiem zapalnym lub częścią złożonego obrazu zapalenia mieszanego z udziałem limfocytów, makrofagów, komórek plazmatycznych, słabo uformowanych mikroziarniniaków i komórek olbrzymich. ³⁹ W badaniu autopsyjnym 69 przypadków nadwrażliwego zapalenia mięśnia sercowego zbadano spektrum wyników histologicznych, w tym rozmieszczenie nacieków oraz rozległość i skład nacieków. ⁴⁰ Autorzy podali, że nadwrażliwe zapalenie mięśnia sercowego "definiowano na podstawie obecności eozynofili, mieszanego nacieku limfohistiocytarnego wzdłuż naturalnych płaszczyzn separacji oraz braku zwłóknienia lub ziarniny w obszarach nacieku". ⁴⁰

Pomimo badań molekularnych etiologia zwłóknienia w przypadku A jest niejasna. Można sobie wyobrazić, że proces ten rozpoczął się od pierwszej dawki szczepionki, a początkowe skutki dla mięśnia sercowego ustąpiły i z czasem zagoiły się. Druga dawka mogła wznowić proces. Można spodziewać się blizn/naprawy po kilku tygodniach, chociaż blizny w przypadku A wydają się bardziej uporządkowane niż 3-tygodniowa przerwa pomiędzy dawkami szczepionki. Co więcej, dzieje się tak tylko w jednym przypadku. Pozostaje możliwe, że zwłóknienie reprezentuje kardiomiopatię arytmogenną. Niestety badania molekularne serca nie dały jednoznacznego wyniku.

Niezależnie od etiologii zwłóknienia, rozległość blizn sama w sobie jest potencjalnie arytmogenna i może być czynnikiem przyczyniającym się do ostrego uszkodzenia mięśnia sercowego po szczepieniu. Podobnie przerost serca w przypadku B mógł uczynić serce bardziej podatnym na arytmię. Kluczową kwestią jest to, że skoro ci chłopcy zmarli nagle i niespodziewanie we śnie, bez resuscytacji, to jeśli arytmia wynikała z blizny mięśnia sercowego (chłopiec A) lub kardiomegalii (chłopiec B), wówczas piorunujące, globalne uszkodzenie mięśnia sercowego nie byłoby poważnym problemem. oczekiwane znalezisko. Te 2 historie kliniczne potwierdzają etiologię ostrego uszkodzenia mięśnia sercowego jako czynnika pierwotnego, a nie wtórnego artefaktu agonalnego lub poresuscytacyjnego.

Niedawno zgłoszono dwie osoby dorosłe (w wieku 42 i 45 lat) z zapaleniem mięśnia sercowego zdiagnozowanym histologicznie (jedna podczas sekcji zwłok, druga podczas biopsji) po szczepieniu mRNA SARS-CoV-2. ⁴¹ Jedno miało miejsce 10 dni po otrzymaniu pierwszej dawki szczepionki Pfizer-BioNTech przeciwko COVID-19, a drugie 14 dni po otrzymaniu drugiej dawki mRNA-1273 (Moderna). Histologicznie oba opisano jako "piorunujące" zapalenie mięśnia sercowego z "wieloogniskowym uszkodzeniem kardiomiocytów związanym z mieszanym naciekiem zapalnym". Oprócz obszarów martwicy miocytów związanych z naciekiem zapalnym, fotomikrografie wykazują zmiany niedokrwienne różniące się od stanu zapalnego, podobnie jak w naszych wynikach.

Burzę cytokinową opisywano jako nadmierną i niekontrolowaną reakcję zapalną, w której występuje pętla sprzężenia zwrotnego pomiędzy katecholaminami i cytokinami. ¹² Powikłania kliniczne mogą obejmować zaburzenia czynności serca, niewydolność oddechową i nadkrzepliwość. ⁴² Uszkodzenie mięśnia sercowego obserwowane w sercach po szczepieniu ma podobny wygląd histologiczny do kardiomiopatii stresowej wywołanej katecholaminami i ciężkiego zakażenia SARS-CoV-2, w tym zapalenia mięśnia sercowego, które jest związane z zespołem uwalniania cytokin. ³⁸ Uznanie, że te przypadki różnią się od typowego zapalenia mięśnia sercowego i że burza cytokin ma znaną pętlę sprzężenia zwrotnego z katecholaminami, może pomóc w ukierunkowaniu badań przesiewowych, diagnozy i terapii.