UDOSTĘPNIJ ARTYKUŁ Z GRAFIKĄ:

Pobierz grafikę (2000x1404px)

Abstrakt

Celem tego badania było określenie charakterystyki i klinicznych objawów ocznych ostrego odrzucania przeszczepu rogówki po szczepieniu przeciwko koronawirusowi 2019 (COVID-19).

Przeprowadziliśmy internetowe przeszukanie baz danych PubMed i EMBASE. Wyodrębniono dane dotyczące charakterystyki biorców, typów przeszczepów rogówki, odstępu czasu między szczepieniem a odrzuceniem alloprzeszczepu, objawów klinicznych i leków stosowanych w odrzuceniu przeszczepu.

Do badania włączono 13 artykułów dotyczących 21 pacjentów (23 oczu) z ostrym odrzucaniem przeszczepu rogówki po szczepieniu COVID-19, opublikowanych między kwietniem a grudniem 2021 roku. Mediana (zakres międzykwartylowy) wieku w chwili wystąpienia odrzucenia wynosiła 68 (27-83) lat. Rodzaje przeszczepów obejmowały penetrującą keratoplastykę (12 oczu), keratoplastykę śródbłonka błony Descemeta (sześć oczu), automatyczną keratoplastykę śródbłonka Descemeta stripping (cztery oczy) i żywy allograft spojówkowo-łzowy (jedno oko). Odstęp czasu między szczepieniem a odrzuceniem wahał się od 1 dnia do 6 tygodni. Obrzęk rogówki był główną manifestacją kliniczną (20 oczu), następnie wytrącenia rogówki (14 oczu) i iniekcja spojówkowa lub rzęskowa (14 oczu).

Leki obejmowały często stosowane kortykosteroidy miejscowe (12 oczu), a następnie kombinację kortykosteroidów miejscowych i doustnych (4 oczy). Ponadto zidentyfikowano cechy kliniczne odrzucania alloprzeszczepu rogówki po szczepieniu COVID-19.

Biorcy przeszczepów rogówki mogą wymagać dalszych szczepień, co wiąże się z koniecznością odpowiedniego postępowania i leczenia.

Dyskusja

Od początku pandemii COVID-19 w 2019 roku na całym świecie kontynuowano wysiłki w kierunku szczepień ze względu na niekontrolowane rozprzestrzenianie się zakażenia SARS-CoV-2 i rosnącą liczbę przypadków COVID-19. Jednak pomimo niskich wskaźników występowania powikłań wysokiego ryzyka po szczepieniu, znaczna liczba odbiorców szczepionki doświadczyła szerokiego zakresu objawów poszczepiennych.

Obecnie uważa się, że szczepionki COVID-19 wiążą się ze spektrum objawów ogólnoustrojowych, a odpowiednie interwencje powinny być podejmowane indywidualnie.

W tym przeglądzie systematycznym wyodrębniliśmy dane dotyczące cech klinicznych ostrego odrzucania alloprzeszczepu rogówki (21 pacjentów [23 oczy]), które wystąpiły po podaniu szczepionki COVID-19. Wśród nich >95% oczu (22/23 oczu) miało odrzucenie alloprzeszczepu rogówki w ciągu 3 tygodni od szczepienia (średnia: 10,4 dni, mediana: 7 dni).

W związku z tym, że w społeczeństwie globalnym promuje się dodatkowe schematy przypominające z uwzględnieniem pojawiających się wariantów, uzasadnione jest wyjaśnienie wpływu tych szczepionek na przeszczepy rogówki. Aby ustalić odpowiednie interwencje immunomodulacyjne, należy kontynuować gromadzenie danych i badać wpływ szczepionek COVID-19 poprzez obserwację przebiegu szczepienia i związanych z nim zmian fizjologicznych u biorców alloprzeszczepów rogówki.

W naszej analizie 21 pacjentów (23 oczy) z objawami odrzucania alloprzeszczepu rogówki po otrzymaniu szczepionek COVID-19, mediana odstępu czasu między przeszczepem rogówki a odrzuceniem przeszczepu po szczepieniu COVID-19 wynosiła 2 lata. Dwóch z tych pacjentów (dwoje oczu) przeszło PKP > 20 lat temu i nie miało w wywiadzie ostrego lub przewlekłego odrzucania alloprzeszczepu rogówki [33,38].

Długotrwała stabilność i tymczasowość szczepienia i odrzucania alloprzeszczepu sugerują, że odpowiedzi immunologiczne na szczepionkę mogły odgrywać rolę w odrzucaniu przeszczepu.

W dwóch oddzielnych badaniach badano możliwość konfundacji infekcji wirusowych, w tym infekcji wirusowych herpes simplex i varicella-zoster, które są znanymi czynnikami ryzyka odrzucenia alloprzeszczepu rogówki po PKP lub DMEK [20,38], poprzez przednio-komorową, wodno-humorową reakcję łańcuchową polimerazy (PCR). Jednak wyniki PCR dla konfundujących infekcji wirusowych były ujemne u obu pacjentów.

Dodatkowo opisano dwa przypadki (czworo oczu) obustronnego odrzucania alloprzeszczepu rogówki po szczepieniu DMEK i -DSAEK. Przypadki te sugerują ogólnoustrojową etiologię zapalną odrzucania przeszczepu rogówki [33,38]. Szczegółowa patofizjologia związku pomiędzy szczepieniem COVID-19 a odrzucaniem alloprzeszczepu rogówki pozostaje niejasna. W niniejszym badaniu wykazano jednak przypadki z minimalną ilością zmiennych zakłócających i znaczną korelacją czasową ze szczepieniem COVID-19, co przemawia za rolą szczepionki w indukowaniu ostrego odrzucania alloprzeszczepu rogówki.

Przeszczep rogówki wiąże się z niskim wskaźnikiem odrzucania alloprzeszczepu, prawdopodobnie z powodu przywileju immunologicznego oka [52,53,54]. Podkreśla to znaczenie rozpoznania możliwości odrzucenia alloprzeszczepu rogówki wywołanego szczepionką COVID-19 u 21 pacjentów (23 oczy) włączonych do niniejszego badania [20,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40].

Odstęp czasu pomiędzy podaniem szczepionki COVID-19 a odrzuceniem przeszczepu rogówki wynosił od 1 dnia do 6 tygodni (średnia: 10,4 dnia; mediana: 7 dni [20,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40]). Obawy dotyczące związanego ze szczepionką ostrego odrzucenia przeszczepu wykraczają poza szczepionki COVID-19, a szczególnie dotyczą szczepionek wirusowych przeciwko grypie, wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, tężcowi i żółtej gorączce [21,55,56]. Częstość występowania odrzucania przeszczepu rogówki związanego ze szczepionką jest z pewnością skromna w odniesieniu do częstości przeszczepów rogówki. Jednak przewidywane przesunięcie społeczne w kierunku częstszych szczepień wymaga od klinicystów zwrócenia uwagi na możliwy związek między czasowym podaniem szczepionki a odrzuceniem przeszczepu.

W poprzednich badaniach dotyczących szczepionek uwzględnionych w tym przeglądzie systematycznym, w tym szczepionek BNT162b2 (Pfizer), mRNA-1273 (Moderna), ChAdOx1 (AstraZeneca) i CoronaVac (Sinovac), potwierdzono odpowiedź immunologiczną ukierunkowaną na komórki [57,58,59,60,61,62]. Niezależnie od typu szczepionki, szczepienie istotnie zwiększało poziom przeciwciał neutralizujących kolce, antygenowo swoistych odpowiedzi komórek CD4+ T oraz cytokin zapalnych, w tym interferonu (IFN)-γ i interleukiny-2 [57,58,59,60,61,62]. IFN-γ odgrywa centralną rolę w procesie ostrego odrzucania [63], a powstająca odpowiedź immunologiczna zdominowana przez limfocyty T helper typu 1 mogła wywołać odrzucenie alloprzeszczepu rogówki u zaszczepionych osób [63].

Innym czynnikiem ryzyka odrzucenia alloprzeszczepu rogówki związanego ze szczepionką może być obecność łożyska rogówki o wysokim ryzyku odrzucenia. Nawracające infekcje, powikłania chorób autoimmunologicznych oraz wielokrotne przeszczepy rogówki prowadzą do postępującej neowaskularyzacji i limfangiogenezy rogówki, praktycznie eliminując przywilej immunologiczny przedniego odcinka oka [64]. Takie loże rogówki charakteryzują się 40-90% odsetkiem odrzuceń w kolejnych przeszczepach.

Spośród 23 oczu uwzględnionych w tym przeglądzie, dziewięć przeszło więcej niż jedną transplantację [29,31,35,36,37,39,40]. Rallis i wsp. opisali przypadek ostrego odrzucenia alloprzeszczepu rogówki po podaniu szczepionki BNT162b2 z historią chirurgiczną DSAEK i re-do PKP dla istniejącej dystrofii śródbłonka rogówki Fuchsa [31]. Sugeruje to, że angiogeneza i limfangiogeneza indukowane przez powtarzające się insekcje rogówki (np. wielokrotne przeszczepy alloprzeszczepu rogówki) mogą predysponować łożysko rogówki do wysokiego stresu immunologicznego, który następuje po podaniu szczepionki COVID-19. W związku z tym biorcy alloprzeszczepów wysokiego ryzyka, którzy przeszli wielokrotne przeszczepy rogówki, powinni być monitorowani i dokładnie badani po szczepieniu. W dziewięciu oczach uwzględnionych w tym przeglądzie rozwinęła się niewydolność przeszczepu rogówki po szczepieniu [29,31,35,36,37,39,40], przy czym wszystkie te osoby przeszły wielokrotne przeszczepy rogówki. Ponieważ nieodpowiednia kontrola aktywności immunologicznej rogówki może narazić alloprzeszczep na uraz zapalny, nawet pochodzący z niewielkich szczepień, ze względu na jego nowo rozwiniętą komunikację ogólnoustrojową, biorcy alloprzeszczepów wysokiego ryzyka powinni być często obserwowani z odpowiednim postępowaniem immunosupresyjnym.

Co ciekawe, ostre przypadki odrzucania przeszczepu narządów innych niż rogówka po podaniu szczepionek COVID-19 były stosunkowo rzadkie - do tej pory odnotowano tylko jeden przypadek [65]. Wyłączając jednego pacjenta (jedno oko) z ogółu recenzowanych pacjentów [34], żaden z nich nie otrzymywał doustnych steroidów ani leków immunomodulujących. Kontrastuje to z innymi przypadkami przeszczepów narządowych, gdzie zwykle przepisuje się dożywotnią immunosupresję lub steroidoterapię [66]. Co więcej, stłumione odpowiedzi zapalne na szczepionkę mogły zmniejszyć stres immunologiczny w tych przeszczepionych narządach. Dlatego przepisywanie doustnych immunomodulatorów lub zwiększenie częstości podawania miejscowych steroidów należy rozważyć u biorców alloprzeszczepu z wysokim ryzykiem odrzucenia z powodu utrzymującej się angiogenezy lub limfangiogenezy, zwłaszcza od 7 do 28 dnia po podaniu szczepionki COVID-19, kiedy reakcje immunologiczne są największe [58].

Ten przegląd systematyczny ma pewne ograniczenia. Po pierwsze, liczba zgłoszonych przypadków poddanych przeglądowi w tym badaniu jest ograniczona ze względu na krótkotrwałość trwającej pandemii. Szczepionki COVID-19 zostały zatwierdzone i udostępnione klinicznie w grudniu 2020 roku; dlatego zgłoszono tylko 21 przypadków odrzucenia alloprzeszczepu rogówki po otrzymaniu szczepionki COVID-19. W związku z tym w tym badaniu nie przeprowadzono metaanalizy dla konkretnych wyników. Po drugie, możliwość uogólnienia wyników należy rozważyć z ostrożnością, ponieważ włączone badania pochodzą z ośmiu różnych krajów, a grupa uczestników jest etnicznie zdominowana przez białych. Nie ma doniesień na temat pacjentów z Azji Wschodniej, a przyszłe badania powinny mieć na celu gromadzenie przypadków z różnych środowisk geograficznych i etnicznych. Wreszcie, wyniki tego przeglądu systematycznego nie wyjaśniają szczegółowej patofizjologii ostrego odrzucania alloprzeszczepu. Chociaż w dwóch z włączonych badań wykonano badanie PCR płynu wodnistego w komorze przedniej [20,38], w pozostałych badaniach nie udało się skutecznie wykluczyć wszelkich przyczyn zakłócających odrzucanie przeszczepu rogówki. Ponadto do tego badania włączono pacjentów, u których doszło do niewydolności przeszczepu rogówki >3 tygodni po szczepieniu [40]. Szczepienie COVID-19 mogło nie mieć bezpośredniego związku z tymi zgłoszonymi przypadkami odrzucania przeszczepu rogówki. Dlatego 21 przypadków niepowodzenia przeszczepu uwzględnionych w tym przeglądzie może mieć aspekty zakłócające poza bezpośrednim działaniem szczepionki COVID-19, w tym nieodpowiednią supresję immunologiczną w czasie szczepienia.

Przyszłe badania powinny obejmować szeroko zakrojone badania - takie jak gęstość komórek śródbłonka rogówki i panele wirusowe - aby usunąć wpływ czynników zakłócających, które mogą powodować niepowodzenie przeszczepu rogówki i wyizolować zmiany rogówki wywołane przez szczepionkę. Niemniej jednak przypadki dwóch pacjentów o stabilnym przebiegu po przeszczepie przez ponad 20 lat, u których wystąpiły objawy odrzucenia po otrzymaniu szczepionki COVID-19 [33,38], oraz obustronność niektórych włączonych przypadków sugerują, że ogólnoustrojowy stan zapalny i upregulacji układu odpornościowego wywołane przez szczepionkę COVID-19 mogą być związane z ostrym odrzuceniem alloprzeszczepu rogówki [33,38].

Podsumowując, ten przegląd systematyczny zidentyfikował cechy kliniczne i czynniki gospodarza związane z odrzucaniem alloprzeszczepu rogówki po szczepieniu COVID-19. W związku z dalszym rozprzestrzenianiem się wirusa należy spodziewać się dodatkowych schematów szczepień przypominających COVID-19. Dlatego też kluczowe znaczenie może mieć właściwa obserwacja biorców alloprzeszczepu rogówki oraz interwencje zapobiegające odrzucaniu alloprzeszczepu rogówki po podaniu szczepionki COVID-19.

Pełna treść badania dostępna TUTAJ.