Badanie pod grafiką

Pobierz grafikę i uświadom znajomych

Dowody sugerują zwiększone ryzyko wystąpienia objawów psychiatrycznych po infekcjach wirusowych, w tym chorobie koronawirusowej 2019 (COVID-19). Jednak psychiatryczne zdarzenia niepożądane (AE) po szczepieniu przeciwko COVID-19, które zostały udokumentowane w raportach przypadków i seriach przypadków, pozostają niejasne. Celem tego badania jest zbadanie psychiatrycznych AE po szczepieniu przeciwko COVID-19 w dużej kohorcie populacyjnej w Seulu w Korei Południowej. Zrekrutowaliśmy 50% populacji mieszkańców Seulu wybranej losowo z bazy danych roszczeń Koreańskiej Narodowej Służby Ubezpieczeń Zdrowotnych (KNHIS) 1 stycznia 2021 r. Włączeni uczestnicy ( n = 2 027 353) z bazy danych roszczeń Koreańskiej Narodowej Służby Ubezpieczeń Zdrowotnych zostali podzieleni na dwie grupy według szczepienia przeciwko COVID-19. Skumulowane zapadalności na 10 000 psychiatrycznych AE oceniano po jednym tygodniu, dwóch tygodniach, jednym miesiącu i trzech miesiącach po szczepieniu przeciwko COVID-19. Współczynniki ryzyka (HR) i 95% przedział ufności (CI) psychiatrycznych działań niepożądanych mierzono dla populacji zaszczepionej. Skumulowana częstość występowania depresji, lęku, zaburzeń dysocjacyjnych, związanych ze stresem i somatoformicznych, zaburzeń snu i zaburzeń seksualnych trzy miesiące po szczepieniu przeciwko COVID-19 była wyższa w grupie szczepionej niż w grupie niezaszczepionej. Jednak schizofrenia i zaburzenia afektywne dwubiegunowe wykazały niższą skumulowaną częstość występowania w grupie szczepionej niż w grupie niezaszczepionej. Depresja (HR [95% CI] = 1,683 [1,520-1,863]), zaburzenia lękowe, dysocjacyjne, związane ze stresem i somatoformiczne (HR [95% CI] = 1,439 [1,322-1,568]) i zaburzenia snu (HR [95% CI] = 1,934 [1,738-2,152]) wykazały zwiększone ryzyko po szczepieniu przeciwko COVID-19, podczas gdy ryzyko schizofrenii (HR [95% CI] = 0,231 [0,164-0,326]) i choroby afektywnej dwubiegunowej (HR [95% CI] = 0,672 [0,470-0,962]). Szczepienie przeciwko COVID-19 zwiększyło ryzyko depresji, lęku, zaburzeń dysocjacyjnych, związanych ze stresem i somatoformicznych oraz zaburzeń snu, jednocześnie zmniejszając ryzyko schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej. W związku z tym konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności przy podawaniu dodatkowych szczepionek przeciwko COVID-19 populacjom podatnym na działania niepożądane o charakterze psychicznym.

Wstęp

W bezprecedensowej erze choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) globalny wybuch COVID-19 miał nieprzewidywalny i heterogeniczny wpływ na system opieki zdrowotnej na całym świecie [ 1, 2 ]. Szczególnie w przypadku chorób psychicznych COVID-19 wykazał zwiększone ryzyko problemów ze zdrowiem psychicznym wraz z blokadą, dystansem społecznym i niepewnymi przyczynami [ 3, 4 ]. Coraz większe obawy budzi fakt, że pandemia COVID-19 ma coraz bardziej szkodliwy wpływ na długoterminowe zdrowie psychiczne na wczesnym etapie opracowywania szczepionek [ 5, 6 ].

Szybki rozwój szczepionek przeciwko COVID-19, od szczepionek opartych na mRNA (BNT162b2, mRNA-1273) po szczepionki wektorowe wirusowe (szczepionki oparte na cDNA; AZD1222, JNJ-78436735), przyczynił się do przezwyciężenia pandemii COVID-19 pod względem ciężkości i śmiertelności [ 1, 7 ]. Jednak spowodował również nowe problemy, takie jak powikłania po COVID-19 i niepożądane zdarzenia związane ze szczepionką (AE) [ 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ]. Ze względu na swoje problemy zdrowie psychiczne jest nadal nierozwiązaną kwestią w erze po COVID-19 [ 4, 6 ]. Wiele badań skupiało się na korelacji między zdrowiem psychicznym a przełomem COVID-19 [ 11 ]. Jednakże choroby psychiczne będące wynikiem samej szczepionki przeciwko COVID-19, a w szczególności działania niepożądane o charakterze psychiatrycznym występujące po szczepieniu, nie zostały dobrze zbadane, a w literaturze naukowej dostępnych jest niewiele dowodów na ich temat, udokumentowanych głównie w formie raportów przypadków i serii przypadków [ 12, 13, 14, 15 ].

W tym badaniu przeanalizowaliśmy działania niepożądane o charakterze psychiatrycznym, w tym schizofrenię, depresję, chorobę afektywną dwubiegunową, lęk, zaburzenia dysocjacyjne, zaburzenia związane ze stresem i zaburzenia somatoformiczne, zaburzenia snu i zaburzenia seksualne po szczepieniu przeciwko COVID-19 w kohorcie populacyjnej, wykorzystując bazę danych roszczeń Koreańskiej Narodowej Służby Ubezpieczenia Zdrowotnego (KNHIS) w Seulu w Korei Południowej.

Materiały i metody

W bezprecedensowej erze choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) globalny wybuch COVID-19 miał nieprzewidywalny i heterogeniczny wpływ na system opieki zdrowotnej na całym świecie [ 1, 2 ]. Szczególnie w przypadku chorób psychicznych COVID-19 wykazał zwiększone ryzyko problemów ze zdrowiem psychicznym wraz z blokadą, dystansem społecznym i niepewnymi przyczynami [ 3, 4 ]. Coraz większe obawy budzi fakt, że pandemia COVID-19 ma coraz bardziej szkodliwy wpływ na długoterminowe zdrowie psychiczne na wczesnym etapie opracowywania szczepionek [ 5, 6 ].

Szybki rozwój szczepionek przeciwko COVID-19, od szczepionek opartych na mRNA (BNT162b2, mRNA-1273) po szczepionki wektorowe wirusowe (szczepionki oparte na cDNA; AZD1222, JNJ-78436735), przyczynił się do przezwyciężenia pandemii COVID-19 pod względem ciężkości i śmiertelności [ 1, 7 ]. Jednak spowodował również nowe problemy, takie jak powikłania po COVID-19 i niepożądane zdarzenia związane ze szczepionką (AE) [ 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ]. Ze względu na swoje problemy zdrowie psychiczne jest nadal nierozwiązaną kwestią w erze po COVID-19 [ 4, 6 ]. Wiele badań skupiało się na korelacji między zdrowiem psychicznym a przełomem COVID-19 [ 11 ]. Jednakże choroby psychiczne będące wynikiem samej szczepionki przeciwko COVID-19, a w szczególności działania niepożądane o charakterze psychiatrycznym występujące po szczepieniu, nie zostały dobrze zbadane, a w literaturze naukowej dostępnych jest niewiele dowodów na ich temat, udokumentowanych głównie w formie raportów przypadków i serii przypadków [ 12, 13, 14, 15 ].

W tym badaniu przeanalizowaliśmy działania niepożądane o charakterze psychiatrycznym, w tym schizofrenię, depresję, chorobę afektywną dwubiegunową, lęk, zaburzenia dysocjacyjne, zaburzenia związane ze stresem i zaburzenia somatoformiczne, zaburzenia snu i zaburzenia seksualne po szczepieniu przeciwko COVID-19 w kohorcie populacyjnej, wykorzystując bazę danych roszczeń Koreańskiej Narodowej Służby Ubezpieczenia Zdrowotnego (KNHIS) w Seulu w Korei Południowej.

Materiały i metody

Koncepcja i protokół tego badania zostały zatwierdzone przez Instytucjonalną Komisję Etyczną (IRB) naszego instytutu, która zrezygnowała z wymogu uzyskania świadomej zgody, ponieważ analizy danych przeprowadzono retrospektywnie, wykorzystując zanonimizowane dane pochodzące z południowokoreańskiej bazy danych NHIS.

Źródło danych

Wykorzystaliśmy bazę danych roszczeń KNHIS, aby zrekrutować losowo wybrane 50% populacji zamieszkującej w Seulu w dniu 1 stycznia 2021 r. z ich dokumentacją diagnostyczną do 31 grudnia 2021 r. Proces wybierania losowych 50% populacji w Seulu został przeprowadzony przez system KNHIS. Po autoryzacji przez KNHIS, zbieranie danych przeprowadzono w listopadzie 2022 r. Zdarzenia niepożądane o charakterze psychiatrycznym obejmowały schizofrenię, zaburzenia nastroju (depresję i chorobę afektywną dwubiegunową), lęk, zaburzenia dysocjacyjne, związane ze stresem i somatoformiczne (zaburzenia lękowe, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, reagowanie na silny stres i zaburzenia adaptacyjne, zaburzenia konwersyjne, zaburzenia somatoformiczne i inne zaburzenia nerwicowe), zaburzenia snu, zaburzenia odżywiania i zaburzenia seksualne przy użyciu kodów Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD) Dziesiątej Rewizji po dacie indeksowania. To badanie kohortowe oparte na populacji przeprowadzono również zgodnie z wytycznymi Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) [ 16 ].

Populacja badawcza

Łącznie 4 348 412 osób mieszkających w Seulu w Korei Południowej, stanowiących 50% populacji, zostało uwzględnionych i zbadanych od 1 stycznia 2021 r. Osoby poniżej 20 roku życia (n = 144 525) zostały wykluczone, pozostawiając 4 203 887 osób do analizy. Początkowo podzieliliśmy się na dwie grupy na podstawie szczepienia przeciwko COVID-19 i zdefiniowaliśmy jako grupę zaszczepioną osoby, które otrzymały dwie dawki szczepionki przeciwko COVID-19. Z 3 839 014 zaszczepionych osób wykluczyliśmy 1 684 625 osób, które nie otrzymały drugiej dawki do 1 października 2021 r. Z 364 873 niezaszczepionych osób wykluczyliśmy 13 890 osób, które zmarły 1 października 2021 r. Prześledzono zapisy diagnostyczne z roku poprzedzającego datę indeksu w celu zbadania związku przyczynowo-skutkowego między podaniem szczepionki a działaniami niepożądanymi. Występowanie docelowych zaburzeń psychicznych zdefiniowano jako otrzymanie pierwotnej diagnozy choroby od dnia następującego po dacie indeksu. Osoby, które otrzymały pierwotną lub wtórną diagnozę dowolnej docelowej choroby na rok przed datą indeksu, zostały wykluczone z badania. Ostatecznie włączyliśmy uczestników zdefiniowanych przez dwie grupy w tym badaniu: grupę zaszczepioną (n = 1 718 999) i grupę niezaszczepioną (n = 308 354) (Ryc. 1 )

Pomiary wyników

Pierwszorzędowym wskaźnikiem wyników była skumulowana częstość występowania psychiatrycznych zdarzeń niepożądanych na 10 000 osób w ciągu jednego tygodnia, dwóch tygodni, jednego miesiąca i trzech miesięcy między dwiema grupami. Drugorzędnymi wskaźnikami wyników były ryzyka psychiatrycznych zdarzeń niepożądanych po szczepieniu przeciwko COVID-19 przy użyciu ilorazów szans (OR) i ilorazów ryzyka (HR). Ponadto przeprowadzono również analizy podgrup na podstawie płci, wieku, liczby dawek szczepionki przeciwko COVID-19, rodzaju szczepionki (szczepionka mRNA, szczepionka cDNA i szczepienie heterologiczne), poziomu ubezpieczenia zdrowotnego, obecności cukrzycy (DM), nadciśnienia (HTN), hiperlipidemii i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Wiek, płeć, poziom ubezpieczenia, wskaźnik współistniejących chorób Charlsona (CCI), obecność DM, HTN, hiperlipidemii i POChP oraz wcześniejszą historię zakażeń COVID-19 wyodrębniono przy użyciu kodów ICD-19, które zostały zasugerowane przez Sundararajana i in. [ 17 ]. Obecność chorób współistniejących (tj. DM, HTN, hiperlipidemia i POChP), kategorie CCI i wcześniejsza historia zakażeń COVID-19 zostały określone na podstawie otrzymania pierwotnej lub wtórnej diagnozy co najmniej dwa razy w ciągu roku przed datą indeksu. Składka na ubezpieczenie zdrowotne National Health Insurance (NHI) została użyta jako substytut dochodu, ponieważ jest proporcjonalna do miesięcznego dochodu, obejmując zarówno zarobki, jak i zyski kapitałowe. Kwantyle dochodów zapisanych uczestników podzielono na trzy grupy (grupy o niskich, średnich i wysokich dochodach wśród osób zapisanych do pomocy medycznej oraz 0-33, 34-66 i 67-100 centyli osób zapisanych do NHI). Szczegółowe informacje dotyczące kodów ICD-10 użytych do analizy przedstawiono w Tabeli uzupełniającej 1 .

Analiza statystyczna

Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu SAS Enterprise Guide (wersja 8.3., SAS Institute, Cary, NC, USA). Rozkład normalny potwierdzono testem Kołmogorowa-Smirnowa. Podstawowe cechy pacjenta i choroby współistniejące podano jako średnie ± odchylenie standardowe dla zmiennych ciągłych i iloraz dla zmiennych kategorycznych. Wykonano test t- Studenta dla zmiennych ciągłych i test chi-kwadrat dla zmiennych kategorycznych. Skumulowaną częstość występowania obliczono na 10 000 populacji. Aby zidentyfikować związek między szczepieniem przeciwko COVID-19 a psychiatrycznymi działaniami niepożądanymi, zastosowano model wielokrotnej regresji logistycznej dla OR, odpowiadający 95% CI. Regresja proporcjonalnego hazardu Coxa została użyta do oszacowania HR i 95% CI. Dwustronne wartości p wynoszące 0,05 lub mniej uznano za wskazujące na istotność statystyczną.

Wyniki

Charakterystyka uczestników

W sumie w badaniu wzięło udział 2 027 353 osób. Spośród nich 308 354 (15,21%) nie otrzymało szczepionki przeciwko COVID-19 (tj. osoby niezaszczepione, brak grupy szczepionej w tym badaniu), podczas gdy 1 718 999 (84,79%) zostało zaszczepionych przeciwko COVID-19 (tj. osoby zaszczepione, grupa zaszczepiona w tym badaniu). Podstawowe cechy grup zaszczepionych i niezaszczepionych przedstawiono w Tabeli 1 .

Skumulowana częstość występowania psychiatrycznych działań niepożądanych na 10 000 osób po szczepieniu przeciwko COVID-19

Skumulowana częstość występowania psychiatrycznych działań niepożądanych po trzech miesiącach wynosiła 0,51 (95% CI, 0,40-0,62) w porównaniu z 1,98 (95% CI, 1,48-2,47) dla schizofrenii, 18,30 (95% CI, 17,66-18,93) w porównaniu z 14,24 (95% CI, 12,91-15,57) dla depresji, 0,79 (95% CI, 0,66-0,92) w porównaniu z 1,39 (95% CI, 0,98-1,81) dla choroby afektywnej dwubiegunowej, 28,41 (95% CI, 27,62-29,21) w porównaniu z 20,27 (95% CI, 18,68-21,86) dla lęku, zaburzeń dysocjacyjnych, związanych ze stresem i somatoformicznych. zaburzenia, 0,30 (95% CI, 0,22-0,38) vs 0,32 (95% CI, 0,12-0,53) dla zaburzeń odżywiania, 28,85 (95% CI, 28,05-29,96) vs 12,19 (95% CI, 10,96-13,43) dla zaburzeń snu, 0,27 (95% CI, 0,19-0,34) vs 0,03 (95% CI, 0,00-0,10) dla zaburzeń seksualnych pomiędzy grupą zaszczepioną i grupą niezaszczepioną. Dlatego skumulowana częstość występowania schizofrenii ( p < 0,001) i choroby afektywnej dwubiegunowej ( p = 0,002) była istotnie niższa w grupie zaszczepionej niż w grupie niezaszczepionej. Tymczasem depresja ( p < 0,001), lęk, zaburzenia dysocjacyjne, związane ze stresem i somatoformiczne ( p < 0,001), zaburzenia snu ( p < 0,001) i zaburzenia seksualne ( p = 0,007) wykazały istotnie wyższą skumulowaną częstość występowania w grupie zaszczepionej niż w grupie niezaszczepionej. Nie było statystycznej różnicy w skumulowanej częstości występowania zaburzeń odżywiania po trzech miesiącach między obiema grupami ( p = 0,724). Szczegółowe informacje na temat skumulowanej częstości występowania przedstawiono w Tabeli 2 .

Skumulowana częstość występowania psychiatrycznych działań niepożądanych na 10 000 osób w zależności od rodzaju szczepionki

Nasze dane zostały również podzielone na stratyfikowane według rodzaju szczepionki, w tym szczepienie wyłącznie szczepionką opartą na mRNA (tylko szczepionka mRNA), szczepienie wyłącznie szczepionką opartą na cDNA (tylko szczepionka cDNA) i szczepienie heterologiczne, które zostały porównane według grupy niezaszczepionej. W przypadku zmniejszonej częstości występowania schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej po szczepieniu przeciwko COVID-19, schizofrenia wykazała najniższą skumulowaną częstość występowania po trzech miesiącach w przypadku szczepienia heterologicznego (0,42; 95% CI, 0,05-0,79) w porównaniu z innymi rodzajami szczepionek ze statystycznymi istotnościami ( p < 0,001). Najniższą skumulowaną częstość występowania choroby afektywnej dwubiegunowej po trzech miesiącach zaobserwowano w przypadku szczepienia wyłącznie szczepionką cDNA (0,39; 95% CI, 0,23-0,55) ze statystyczną różnicą ( p < 0,001). W przypadku zwiększonej częstości występowania depresji, lęku, zaburzeń dysocjacyjnych, związanych ze stresem i somatoformicznych, zaburzeń snu i zaburzeń seksualnych po szczepieniu przeciwko COVID-19, najwyższą skumulowaną częstość występowania depresji po trzech miesiącach zaobserwowano istotnie w przypadku szczepienia heterologicznego (23,31; 95% CI, 20,56-26,05) w porównaniu z innymi rodzajami szczepionek ( p < 0,001). Jednak skumulowana częstość występowania depresji po trzech miesiącach była niższa w przypadku szczepienia przy użyciu wyłącznie szczepionki cDNA (12,26; 95% CI, 11,37-13,15) niż w grupie niezaszczepionej (14,24; 95% CI, 12,91-15,57) ze statystycznymi różnicami ( p = 0,014). Zaobserwowano, że częstość występowania zaburzeń lękowych, dysocjacyjnych, związanych ze stresem i somatoformicznych była istotnie najwyższa w przypadku szczepienia heterologicznego (31,75; 95% CI, 28,55-34,95), następnie szczepienia wyłącznie mRNA (29,13; 95% CI, 28,08-30,18) i szczepienia wyłącznie cDNA (26,53; 95% CI, 25,22-27,83) ( p < 0,001). Częstość występowania zaburzeń snu po trzech miesiącach była znacząco wysoka w obu przypadkach szczepienia wyłącznie cDNA (34,78; 95% CI, 33,28-36,28) i szczepienia heterologicznego (32,09; 95% CI, 28,87-35,31), a następnie szczepienia wyłącznie mRNA (24,98; 95% CI, 24,00-25,96) ( p < 0,001). Skumulowana częstość występowania zaburzeń seksualnych nie wykazała statystycznych różnic do jednego miesiąca ( p > 0,05). Po trzech miesiącach zaburzenia seksualne wykazywały różnice w skumulowanej częstości występowania w zależności od rodzaju szczepionki ( p = 0,04). Nie było statystycznej różnicy w skumulowanej częstości występowania zaburzeń odżywiania po trzech miesiącach ( p = 0,785) w zależności od rodzaju szczepionki. Skumulowana częstość występowania psychiatrycznych działań niepożądanych w zależności od rodzaju szczepionki została przedstawiona na ryc. 2 i w tabeli uzupełniającej 2 .

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o charakterze psychiatrycznym po szczepieniu przeciwko COVID-19

W modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa w tym badaniu współczynnik ryzyka dla szczepienia przeciwko COVID-19 wynosił 0,231 (95% CI, 0,164-0,326) dla schizofrenii, 1,683 (95% CI, 1,520-1,863) dla depresji, 0,672 (95% CI, 0,470-0,962) dla choroby afektywnej dwubiegunowej, 1,439 (95% CI, 1,322-1,568) dla zaburzeń lękowych, dysocjacyjnych, związanych ze stresem i somatoformicznych, 0,796 (95% CI, 0,395-1,604) dla zaburzeń odżywiania, 1,934 (95% CI, 1,738-2,152) dla zaburzeń snu i 6,556 (95% CI, 0,890-48,296) dla zaburzeń seksualnych. zaburzenia. Dlatego szczepienie przeciwko COVID-19 znacząco zmniejszyło ryzyko wystąpienia schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej, a jednocześnie znacząco zwiększyło ryzyko wystąpienia depresji, lęku, zaburzeń dysocjacyjnych, związanych ze stresem i somatoformicznych oraz zaburzeń snu. Nie zaobserwowano wpływu szczepienia przeciwko COVID-19 na występowanie zaburzeń odżywiania i zaburzeń seksualnych (ryc. 3a ).

W wieloczynnikowym modelu logistycznym w tym badaniu, ilorazy szans docelowych psychiatrycznych zdarzeń niepożądanych, z wyjątkiem zaburzenia afektywnego dwubiegunowego po jednym tygodniu, dwóch tygodniach i miesiącu, wykazały istotność statystyczną, wskazując na podobne wzorce dla współczynników ryzyka w modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa. W przypadku zaburzenia afektywnego dwubiegunowego ilorazy szans wyniosły 1,166 (95% CI, 0,240-5,670; p = 0,849) po jednym tygodniu, 0,946 (95% CI, 0,304-2,949; p = 0,924) po dwóch tygodniach, 0,982 (95% CI, 0,463-2,079; p = 0,962) po jednym miesiącu i 0,674 (95% CI, 0,471-0,964; p = 0,031). Szczegółowe informacje dotyczące ilorazy szans docelowych psychiatrycznych zdarzeń niepożądanych opisano w Tabeli uzupełniającej 3 .W wieloczynnikowym modelu logistycznym w tym badaniu, ilorazy szans docelowych psychiatrycznych zdarzeń niepożądanych, z wyjątkiem zaburzenia afektywnego dwubiegunowego po jednym tygodniu, dwóch tygodniach i miesiącu, wykazały istotność statystyczną, wskazując na podobne wzorce dla współczynników ryzyka w modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa. W przypadku zaburzenia afektywnego dwubiegunowego ilorazy szans wyniosły 1,166 (95% CI, 0,240-5,670; p = 0,849) po jednym tygodniu, 0,946 (95% CI, 0,304-2,949; p = 0,924) po dwóch tygodniach, 0,982 (95% CI, 0,463-2,079; p = 0,962) po jednym miesiącu i 0,674 (95% CI, 0,471-0,964; p = 0,031). Szczegółowe informacje dotyczące ilorazy szans docelowych psychiatrycznych zdarzeń niepożądanych opisano w Tabeli uzupełniającej 3 .

Ryzyko wystąpienia psychiatrycznych działań niepożądanych w zależności od rodzaju szczepionki przeciwko COVID-19

Oceniliśmy dalej ryzyko docelowych psychiatrycznych działań niepożądanych w zależności od szczepionki przeciwko COVID-19. W przypadku schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej, których występowanie obserwowano rzadziej po szczepieniu przeciwko COVID-19, współczynniki ryzyka schizofrenii wynosiły 0,239 (95% CI, 0,163-0,352) w przypadku szczepienia wyłącznie mRNA, 0,218 (95% CI, 0,138-0,343) w przypadku szczepienia wyłącznie cDNA i 0,227 (95% CI, 0,091-0,566) w przypadku szczepienia heterologicznego ze statystycznymi istotnościami. Z drugiej strony współczynnik ryzyka choroby afektywnej dwubiegunowej był statystycznie istotny tylko w przypadku szczepienia wyłącznie cDNA (0,339; 95% CI, 0,196-0,587). W przypadku depresji, lęku, zaburzeń dysocjacyjnych, związanych ze stresem i somatoformicznych oraz zaburzeń snu, których występowanie obserwowano częściej po szczepieniu przeciwko COVID-19, współczynniki ryzyka depresji (1,777; 95% CI, 1,527-2,067), lęku, zaburzeń dysocjacyjnych, związanych ze stresem i somatoformicznych (1,521; 95% CI, 1,338-1,729) i zaburzeń snu (2,080; 95% CI, 1,855-2,332) wykazały najwyższe poziomy w przypadku szczepienia heterologicznego ze statystycznymi istotnościami, odpowiednio. Nie było statystycznych różnic w ryzyku zaburzeń odżywiania i zaburzeń seksualnych w zależności od rodzaju szczepionki (ryc. 3b ).

Współczynniki ilorazu ryzyka (OR) docelowych zdarzeń niepożądanych o charakterze psychiatrycznym, z wyjątkiem choroby afektywnej dwubiegunowej po jednym tygodniu, dwóch tygodniach i miesiącu, wykazały również istotność statystyczną, wskazując na podobne wzorce współczynników ryzyka (HR) w modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa. W przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej współczynnik ilorazu ryzyka (OR) dla samego szczepienia cDNA wynosił 1,581 (95% CI, 0,172-14,496; p = 0,685) po jednym tygodniu, 0,459 (95% CI, 0,073-2,893; p = 0,407) po dwóch tygodniach, 0,191 (95% CI, 0,039-0,939; p = 0,042) po jednym miesiącu i 0,340 (95% CI, 0,197-0,589; p < 0,001). Szczegółowe informacje dotyczące współczynników ryzyka (OR) docelowych zdarzeń niepożądanych o charakterze psychiatrycznym w zależności od rodzaju szczepionki opisano w Tabeli uzupełniającej 3 .

Analiza podgrup działań niepożądanych o charakterze psychiatrycznym na podstawie płci, wieku, poziomu ubezpieczenia i CCI

Wraz z wiekiem ryzyko schizofrenii (HR, 1,027; 95% CI, 1,016-1,039) i zaburzeń snu (HR, 1,014; 95% CI, 1,012-1,016) znacząco wzrasta, a ryzyko depresji (HR, 0,969; 95% CI, 0,966-0,971), choroby afektywnej dwubiegunowej (HR, 0,982; 95% CI, 0,971-0,993), zaburzeń lękowych, dysocjacyjnych, związanych ze stresem, zaburzeń somatoformicznych (HR, 0,988; 95% CI, 0,986-0,990) znacząco spada. Biorąc pod uwagę wartości HR, wiek nie wydaje się mieć dużego wpływu na ryzyko psychiatrycznych działań niepożądanych. Dla poziomu ubezpieczenia współczynnik ryzyka schizofrenii przy wysokim poziomie ubezpieczenia wynosił 0,593 ( p = 0,007) ze statystycznymi różnicami w porównaniu do niskiego poziomu ubezpieczenia. Współczynniki ryzyka depresji przy wysokim poziomie ubezpieczenia i średnim poziomie ubezpieczenia wynosiły odpowiednio 0,904 ( p = 0,014) i 0,824 ( p < 0,001) ze statystycznymi różnicami. Nie było statystycznych różnic w innych zaburzeniach psychicznych dla poziomów ubezpieczenia. W przypadku CCI wyższy wynik CCI powyżej 2 istotnie zwiększał ryzyko depresji (HR, 1,393; 95% CI, 1,217-1,596), lęku, zaburzeń dysocjacyjnych, związanych ze stresem, somatoformicznych (HR, 1,440; 95% CI, 1,306-1,587) i zaburzeń snu (HR, 1,315; 95% CI, 1,198-1,444) niż zerowy wynik CCI. Na podstawie tych wyników kobiety są bardziej podatne na psychiatryczne działania niepożądane (z wyjątkiem zaburzeń seksualnych) w porównaniu z mężczyznami. Szczegółowe informacje dotyczące modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa dla psychiatrycznych działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli uzupełniającej 4 .

Dyskusja

Następujące po sobie skutki COVID-19 i działania niepożądane związane ze szczepionką budzą na całym świecie obawy dotyczące chorób psychicznych, od łagodnych objawów psychicznych po zaburzenia psychiczne [ 18 ]. Podczas przedłużającej się pandemii COVID-19 pojawił się nowy trend powikłań zakażenia COVID-19 i szczepienia, nasilający obciążenia psychospołeczne [ 5, 18, 19 ]. Pomimo znacznych korzyści klinicznych szczepienia przeciwko COVID-19, paradoksalnie utrudniło to leczenie zaburzeń psychicznych ze względu na sprzeczne wyniki związane ze szczepieniem przeciwko COVID-19 [ 11, 13, 14, 15, 18, 19, 20, 21 ]. W niniejszym badaniu przeprowadziliśmy retrospektywne badanie kohortowe oparte na populacji dotyczące działań niepożądanych o charakterze psychiatrycznym po szczepieniu przeciwko COVID-19 w Seulu w Korei Południowej. W naszej kohorcie obejmującej 1 718 999 zaszczepionych i 308 354 niezaszczepionych osób stwierdziliśmy, że zaszczepieni pacjenci wykazali znacznie wyższą częstość występowania depresji, lęku, zaburzeń dysocjacyjnych, związanych ze stresem i somatoformicznych, zaburzeń snu i zaburzeń seksualnych oraz znacznie niższą częstość występowania schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej niż pacjenci niezaszczepieni. Ponadto szczepienie przeciwko COVID-19 zwiększyło ryzyko depresji, lęku, zaburzeń dysocjacyjnych, związanych ze stresem i somatoformicznych oraz zaburzeń snu, ale zmniejszyło ryzyko schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej.

Pewne dowody pomiędzy COVID-19 a chorobą psychiczną stopniowo przybywały, ponieważ najczęstszymi objawami długiej pandemii COVID-19 były depresja/lęk, zaburzenia psychotyczne i upośledzenie funkcji poznawczych (tzw. mgła mózgowa) doświadczane przez 22% pacjentów w ciągu 6 miesięcy po zakażeniu COVID-19 [ 4, 14 ]. Jednak pojawiły się sprzeczne doniesienia na temat choroby psychicznej i szczepień przeciwko COVID-19. Chaudhuri i in. podali, że szczepienie znacząco złagodziło stres psychologiczny mierzony za pomocą Ogólnego Kwestionariusza Zdrowia w badaniu kohortowym brytyjskich gospodarstw domowych [ 18 ]. Tymczasem Balasubramanian i in. przejrzeli raporty dotyczące psychiatrycznych działań niepożądanych szczepionek przeciwko COVID-19, które zilustrowały 14 przypadków reakcji psychiatrycznych, w tym psychozę, depresję i lęk, zaburzenia dysocjacyjne, związane ze stresem i zaburzenia somatoformiczne [ 15 ]. O ile nam wiadomo, istnieje niewiele badań na temat związku między szczepionkami a psychiatrycznymi działaniami niepożądanymi. Dlatego nasze badanie kohortowe oparte na populacji dostarcza solidnych dowodów na psychiatryczne AE po szczepieniach przeciwko COVID-19. Ponadto nasze badanie dostarczyło ryzyka psychiatrycznych AE w zależności od rodzaju szczepionki, ujawniając, że zaburzenia psychiczne (depresja, lęk, zaburzenia dysocjacyjne, związane ze stresem i somatoformiczne oraz zaburzenia snu) ze zwiększonym ryzykiem z powodu szczepienia przeciwko COVID-19 wykazały najwyższe ryzyko w przypadku heterogenicznego szczepienia. Tymczasem występowanie schizofrenii konsekwentnie zmniejszało ryzyko w zależności od rodzaju szczepionki, ale choroba afektywna dwubiegunowa wykazała znacząco zmniejszone ryzyko w przypadku szczepienia wyłącznie cDNA.

Dwa reprezentatywne zaburzenia nastroju, depresja i zaburzenia afektywne dwubiegunowe, wykazały przeciwstawne trendy w przypadku szczepień przeciwko COVID-19. Teoria serotoniny głosi, że depresja jest spowodowana przez naprzemienność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), w szczególności serotoniny (5-hydroksytryptaminy lub 5-HT) [ 22, 23, 24 ]. Wraz z tą teorią, selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny jest obecnie głównym lekiem w leczeniu depresji [ 22 ]. Serotonina, znana jako neuroprzekaźnik, jest ważna dla układu odpornościowego jako regulator odpowiedzi immunologicznej i procesów zapalnych poprzez mechanizmy centralne i obwodowe [ 22, 24 ]. W przypadku doniesień o szczepionkach przeciwko COVID-19 sugerowano związek między kryzysem nadnerczy a szczepieniem przeciwko COVID-19 z możliwym ryzykiem szczepienia heterologicznego [ 25, 26 ]. Dlatego COVID-19 może naprzemiennie wpływać na oś HPA, co może potencjalnie zwiększać ryzyko depresji w naszym badaniu. W naszym badaniu stwierdzono, że HR dla choroby afektywnej dwubiegunowej wynosi 0,672 (95% CI, 0,470-0,962) w związku ze szczepieniem przeciwko COVID-19. Jednak wynik ten był spowodowany głównie przez szczepienie wyłącznie cDNA ze znacznie niższym HR wynoszącym 0,339 (95% CI, 0,196-0,587). Co ciekawe, inne rodzaje szczepień przeciwko COVID-19 nie wykazały istotnego wpływu na występowanie choroby afektywnej dwubiegunowej. Te charakterystyczne wyniki sugerują, że zróżnicowane efekty wraz z rodzajami szczepionek mogą być niedoszacowane w przypadku chorób psychicznych, szczególnie choroby afektywnej dwubiegunowej [ 12, 27 ].

Odpowiedź immunologiczna wywołana przez szczepionkę przeciwko COVID-19 objawia się na wiele sposobów w różnych miejscach naszego ciała [ 28 ]. Trougakos i in. opisali, że działania niepożądane po szczepieniu przeciwko COVID-19 mogą być związane z prozapalnym działaniem nanocząsteczek lipidowych lub dostarczonego mRNA i prozapalnymi efektami wytworzonych antygenów-białka kolczastego i/lub jego fragmentów peptydowych [ 29 ]. Szczepionka przeciwko COVID-19 aktywowała prozapalne cytokiny, takie jak interleukina (IL)-1, IL-6 i czynnik martwicy nowotworu-α, pośredniczone przez komórki T CD4 ^{+ [} 28 ]. Zasugerowano, że wiele czynników związanych z odpornością może powodować psychozę [ 13 ]. Stan hiperzapalny może zwiększać dopaminę z N-hamowaniem receptora metylo-D-asparaginianu (NMDAR), co prowadzi do psychozy [ 30 ]. Ponadto, odpowiedź autoimmunologiczna wywołana przez białko kolca i kodowane białko wirusowe w szczepionce może być potencjalnym czynnikiem w manifestacji schizofrenii [ 31, 32 ]. Lee i in. opisali, że spośród wielu metod szczepień, szczepienie heterologiczne wzmacniało odpowiedź komórek B i komórek T CD4 ⁺ [ 33 ]. Efekty prozapalne mogą być nasilone przez istniejące wcześniej stany zapalne po podaniu nanocząsteczek lipidowych mRNA [ 29 ]. Ta nasilona odpowiedź immunologiczna może wpływać na występowanie schizofrenii, jak przedstawiono w naszym badaniu. Jednak głębokie mechanizmy patofizjologiczne powinny zostać zbadane w przyszłych badaniach translacyjnych [ 27 ].

Zaburzenia lękowe i związane ze stresem to główne obawy związane z zakażeniem COVID-19 i szczepieniem, które były szeroko badane od strachu po wahanie przed szczepieniem [ 34 ]. Zaburzenia konwersyjne, charakteryzujące się paraliżem, zaburzeniami sensorycznymi i drgawkami, są związane ze zmiennością sieci funkcji mózgowych [ 35 ]. Nasze badanie wykazało zwiększone ryzyko zaburzeń lękowych, dysocjacyjnych, związanych ze stresem i somatoformicznych oraz zaburzeń snu, które zostały nasilone przez szczepienia heterologiczne. Większość pacjentów, którzy zostali zakażeni COVID-19, doświadczyła przewlekłego zmęczenia z łagodnym upośledzeniem funkcji poznawczych (tj. mgły mózgowej) [ 21, 35, 36 ]. Abel i in. opisali, że zakażenie COVID-19 zwiększyło ryzyko zmęczenia i zaburzeń snu na podstawie danych podstawowej opieki zdrowotnej w Wielkiej Brytanii [ 21 ]. Uważa się, że mechanizm ten jest spowodowany zmniejszeniem przepływu krwi przez mózg i jest podobny do zaburzeń neuropsychiatrycznych, na które wpływają procesy zapalne i reakcje immunologiczne [ 37 ]. Ponieważ szczepienie przeciwko COVID-19 wiąże się również z odpowiedzią immunologiczną, zarówno lekarze, jak i osoby zaszczepione powinny być ostrożne w przypadku tych objawów, zwłaszcza zaburzeń lękowych, dysocjacyjnych, związanych ze stresem i somatoformicznych oraz zaburzeń snu, na które może mieć wpływ szczepienie przeciwko COVID-19 w naszym badaniu. Dlatego szczepienie przeciwko COVID-19 zwiększa występowanie zaburzeń związanych z nerwicą, ale zmniejsza występowanie zaburzeń związanych z psychozą.

Wraz ze wzrastającą liczbą dowodów na występowanie objawów pozapłucnych, w tym objawów neurologicznych i psychiatrycznych, zakażenie COVID-19, a także szczepienie, mogą wpływać na ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy za pomocą głębokich mechanizmów komórkowych i molekularnych [ 6, 38, 39 ]. Białko kolca, zwłaszcza białko kolca SARS-CoV-2 infiltrujące mózg, zostało zasugerowane jako ważny cel rozwoju zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych. Zaproponowano kilka mechanizmów zaangażowanych w białko kolca na poziomie myszy, takich jak depresja pośredniczona przez TLR2, dysfunkcja poznawcza pośredniczona przez TLR4 i lęk pośredniczony przez nieautonomiczne komórki obumieranie komórek neuronalnych hipokampa przez indukowanie IL-1β z komórek glejowych [ 40 ]. Co ważne, niedawne badanie sugeruje, że szczepionki mRNA mają śliskie sekwencje indukujące produkty przesunięcia ramki odczytu +1 rybosomu po szczepieniach w wyniku zatrzymania rybosomu wywołanego przez N ¹ -metylopseudourydynę [ 41 ]. Chociaż patogeneza pozostaje niejasna, nasze badanie sugeruje, że neurozapalenie wywołane przez białka kolców może przyczyniać się do występowania niektórych psychiatrycznych AE, takich jak depresja i lęk, zaburzenia dysocjacyjne, związane ze stresem i somatoformiczne. Dlatego przyszłe badania translacyjne mogą dostarczyć patofizjologicznych różnic między psychozą a nerwicą po szczepieniu przeciwko COVID-19.

Aby uzupełnić naszą hipotezę dotyczącą mechanizmu działania po szczepieniu przeciwko COVID-19, przeprowadziliśmy dalsze badania przy użyciu analizy wzbogacenia zestawów genów (Tabela uzupełniająca 5 ). Odkryliśmy, że geny związane ze schizofrenią dzielą szlak wzbogacenia dla metabolizmu kwasów żółciowych. Kwasy żółciowe zapobiegają wiązaniu białka kolca z enzymem konwertującym angiotensynę II (ACE2) i modulują ekspresję ACE2, co sugeruje ochronną rolę [ 42 ]. Nasze badanie wykazało również, że szczepienie przeciwko COVID-19 zmniejszyło ryzyko schizofrenii. W przypadku depresji, jako zwiększonego ryzyka po szczepieniu przeciwko COVID-19, wyniki wykazano dla głębokiej interakcji czynników związanych z białkiem kolca, takich jak inflamasom NLRP3 [ 40 ]. Potwierdza to, że obecność białka kolca odgrywa kluczową rolę w manifestacji chorób po szczepieniu przeciwko COVID-19. Jeśli chodzi o nerwicę, sygnalizacja Rap1 została zaobserwowana jako szlak wzbogacenia w genach neurotyzmu. Reguluje szlaki MAPK, które są ważne dla replikacji wirusa SARS-CoV-2 [ 43, 44 ]. Jednak ustalenia te będą musiały zostać potwierdzone w przyszłych badaniach eksperymentalnych.

To badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, zebraliśmy dane dotyczące roszczeń na podstawie kodów ICD-19, co mogło doprowadzić do potencjalnych błędów dotyczących niedopasowania lub błędnej klasyfikacji. Po drugie, poprzednie badania sugerowały wpływ wskaźników ubóstwa na zaburzenia psychiczne, ale w tym badaniu istnieją różnice w podstawowych cechach charakterystycznych między dwiema grupami [ 45, 46 ]. Chociaż dopasowanie wyników skłonności może być opcją statystyczną umożliwiającą przezwyciężenie tego ograniczenia, dane z rzeczywistego świata dotyczące psychiatrycznych działań niepożądanych po szczepieniu przeciwko COVID-19 są skąpe, dlatego przyszłe badania w procesie dopasowania wyników skłonności powinny być ukierunkowane na psychiatryczne działania niepożądane związane ze szczepionką przeciwko COVID-19. Tymczasem zarówno schizofrenia, jak i zaburzenia afektywne dwubiegunowe często ujawniają się w młodym wieku (poniżej 20 roku życia) [ 47 ]. Jednak nasz protokół badania nie obejmował grupy populacji nastolatków, ponieważ nasz protokół badania został zatwierdzony przez naszą IRB do analizy osób dorosłych w wieku powyżej 20 lat. Ponadto szczepienie przeciwko COVID-19 dla nastolatków w Korei Południowej zostało autoryzowane od października 2021 r., co uniemożliwiło zebranie działań niepożądanych związanych ze szczepionką przeciwko COVID-19 w populacji poniżej 20 roku życia w naszym protokole badania. W związku z tym konieczne będą przyszłe badania dotyczące nastolatków, uwzględniające manifestację zaburzeń psychicznych, dotyczące działań niepożądanych związanych ze szczepionką przeciwko COVID-19. Po trzecie, zmierzyliśmy działania niepożądane o charakterze psychiatrycznym do trzech miesięcy po szczepieniu przeciwko COVID-19. Badanie to nie obejmowało długoterminowych działań niepożądanych związanych ze szczepionką przeciwko COVID-19. Po trzecie, pomimo że jest to badanie populacyjne skierowane do populacji w Seulu w Korei Południowej, nie można go uogólnić na całą populację na świecie, ponieważ zaburzenia psychiczne mogą być związane z pochodzeniem etnicznym i genetycznym. Dlatego też globalne badanie w świecie rzeczywistym dotyczące działań niepożądanych szczepionki przeciwko COVID-19 będzie ważne w przyszłości.

Podsumowując, to badanie kohortowe oparte na populacji wykazało, że szczepienie przeciwko COVID-19 różnie wpływa na występowanie zaburzeń psychicznych. Zwiększyło ryzyko depresji, lęku, zaburzeń dysocjacyjnych, związanych ze stresem i somatoformicznych oraz zaburzeń snu, jednocześnie zmniejszając częstość występowania i ryzyko schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej. Nasze ustalenia sugerują, że związek między szczepieniem przeciwko COVID-19 a chorobą psychiczną może być niedoceniany, podobnie jak złożoność jego wpływu na zdrowie psychiczne. Dlatego też ścisła obserwacja i szczególna ostrożność są konieczne przy podawaniu dodatkowych szczepień przeciwko COVID-19 populacjom podatnym na psychiatryczne działania niepożądane.

Dostępność danych

Zestawy danych analizowane podczas bieżącego badania są dostępne za pośrednictwem aplikacji do National Health Insurance Service, South Korea. Chroni to poufność danych i zapewnia, że ​​Information Governance jest solidne.

Link do badania:

- https://www.nature.com/articles/s41380-024-02627-0#Fig3

Badanie (pdf / en)

- Niepożądane zdarzenia psychiatryczne po szczepieniu przeciwko COVID-19

Badanie (pdf / pl)

- Niepożądane zdarzenia psychiatryczne po szczepieniu przeciwko COVID-19

Informacje o autorze

Autorzy i afiliacje

1. Wydział Chirurgii Ortopedycznej, Szpital Sanggye Paik Uniwersytetu Inje, Wydział Lekarski, Uniwersytet Inje, Seul, Republika Korei

   Hong Jin Kim

2. Wydział Informatyzacji, Szpital Uniwersytecki Ewha Womans w Seulu, Seul, Republika Korei

   Min-Ho Kim

3. Oddział Pulmonologii i Medycyny Intensywnej Terapii, Katedra Medycyny Wewnętrznej, Wydział Lekarski, Uniwersytet Ewha Womans, Seul, Republika Korei

   Myeong Geun Choi i Eun Mi Chun

Wkłady

EMC opracowało koncepcję badania. HJK, M-HK i EMC zaprojektowali badanie. HJK, M-HK i EMC przeanalizowali i zinterpretowali dane. M-HK pozyskał dane. HJK i EMC napisali manuskrypt. HJK, M-HK, MGC i EMC dokonali krytycznej oceny pracy. MGC zweryfikowało dane w badaniu. Wszyscy autorzy mieli pełny dostęp do wszystkich danych i ponosili ostateczną odpowiedzialność za decyzję o przesłaniu do publikacji.

Autor korespondencyjny

Korespondencja z Eun Mi Chun .

Deklaracje etyczne

Konflikty interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Etyka

Protokół badania został zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Etyczną naszego instytutu (nr IRB: EUMC 2022-07-003), która zrezygnowała z wymogu uzyskania świadomej zgody, ponieważ analizy danych przeprowadzono retrospektywnie, wykorzystując zanonimizowane dane pochodzące z południowokoreańskiej bazy danych NHIS.

Informacje dodatkowe

Uwaga wydawcy: Springer Nature zachowuje neutralność w kwestii roszczeń jurysdykcyjnych na opublikowanych mapach i powiązań instytucjonalnych.

Informacje uzupełniające

Tabele uzupełniające

Prawa i uprawnienia

Otwarty dostęp Niniejszy artykuł jest licencjonowany na podstawie licencji Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0 Międzynarodowe, która zezwala na używanie, udostępnianie, adaptację, dystrybucję i reprodukcję w dowolnym medium lub formacie, pod warunkiem podania odpowiedniego uznania dla oryginalnych autorów i źródła, podania linku do licencji Creative Commons i wskazania, czy wprowadzono zmiany. Obrazy lub inne materiały stron trzecich w tym artykule są objęte licencją Creative Commons artykułu, chyba że wskazano inaczej w linii kredytowej do materiału. Jeśli materiał nie jest objęty licencją Creative Commons artykułu, a zamierzone użycie nie jest dozwolone przez przepisy ustawowe lub przekracza dozwolone użycie, należy uzyskać zgodę bezpośrednio od właściciela praw autorskich. Aby wyświetlić kopię tej licencji, odwiedź stronę http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Przedruki i zezwolenia