Doniesienia naukowe dotyczące aktywnych fitochemikaliów, które mogłyby pomóc w walce z nowym wirusem nie zostały jednak przez większość świata nauki poważnie potraktowanie, pomimo licznych dowodów na ich skuteczność.

Przykładem takiego bioaktywnego związku jest kurkumina (1,7-bis (4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-1,6-heptadieno-3,5-dion), która wykazuje bardzo szerokie spektrum działania na poziomie komórki (Rys. 1.) i całego organizmu (Rys. 2.).

Rys.1. Cele molekularne kurkuminy w komórce: 5-LOX, 5-lipoksygenaza; AAPK, kinaza białkowa aktywowana autofosforylacją; AATF-1, N-acetylotransferazy aryloaminowe-1; AHR, receptor węglowodorów arylowych; AP-1, aktywujące białko-1; AR, receptor androgenowy; Bcl-2, białko chłoniaka z komórek beta 2; Bcl-xL, chłoniak z komórek beta bardzo duży;Ca2+PK, kinaza białkowa zależna od Ca2+; CXCR4, receptor chemokiny (motyw C-X-C) 4; CREB-BP, białko wiążące CREB; CTGF, czynnik wzrostu tkanki łącznej; DFF-40, podjednostka czynnika fragmentacji DNA 40-kd; DR5, receptor śmierci-5; ELAM-1, śródbłonkowa cząsteczka adhezyjna leukocytów-1; EPCR, śródbłonkowy receptor białka C; ERE, elektrofilowy element odpowiedzi; ER-α, receptor estrogenowy-alfa; FAK, ogniskowa kinaza adhezyjna; FPT, farnezylowa transferaza białkowa; FR, receptor Fas; GCL, ligaza glutamylocysteinowa; GST, transferaza S-glutationowa; H2R, receptor histaminowy (2); HER-2, receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu-2; HGF, czynnik wzrostu hepatocytów; HIF-1, czynnik indukowany hipoksją-1; HO, oksygenaza hemowa 1; HSP-70, białko szoku cieplnego 70; IAP-1, białko hamujące apoptozę-1; ICAM-1, wewnątrzkomórkowa cząsteczka adhezyjna-1; iNOS, indukowalne NOS; IR, receptor integryny; MaIP, makrofagowe białko zapalne; MCP, białko chemoatraktant monocytów;MDRP, białko oporności wielolekowej; MIP, białko hamujące migrację; NGF, czynnik wzrostu nerwów; NQO-1, NAD(P)H:chinonooksydoreduktaza-1; Nrf, czynnik związany z czynnikiem jądrowym 2; ODC, dekarboksylaza ornityny; PAK, kinaza protaminowa; PhpD, fosfolipaza D; Pp60c-tk, pp60c-src kinaza tyrozynowa; PTK, białkowa kinaza tyrozynowa; Src-2, fosfataza tyrozynowa 2 zawierająca domenę homologii Src 2; STAT, przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji; TF, czynnik tkankowy; TMMP-3, tkankowy inhibitor metaloproteinazy-3; uPA, aktywator plazminogenu typu urokinazy; VCAM-1, cząsteczka adhezji komórek naczyń-1; WTG-1, gen guza Wilmsa 1.

Źródło grafiki:

https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.13621

Ta naturalna substancja polifenolowa, pozyskiwana jako jedna z około 200 związków leczniczych (i prawdopodobnie najcenniejszy kurkuminoid) z kłącza ostryżu długiego (Curcuma longa L.) jest powszechnie stosowana również jako naturalny barwnik spożywczy (E-100).

Curcuma longa L.

Źródło: http://www.bihrmann.com/caudiciforms/SUBS/cur-lon-sub.asp

Kurkumę wykorzystuję się również jako przyprawę - popularną głównie w krajach południowo-wschodniej Azji oraz w regionach wschodnio-śródziemnomorskich.

Nauce od dawna znane są liczne atrybuty prozdrowotne kurkuminy m.in.: antyoksydacyjne (porównywalne z witaminą C i E, powoduje też wzrost poziomu wewnątrzkomórkowego glutationu), przeciwzapalne, przeciwnadciśnieniowe, hepatoochronne, neuroprotekcyjne, przeciwnowotworowe, przeciwpierwotniakowe, przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze, no i oczywiście przeciwwirusowe.

Rys.2. Potencjał kurkuminy w walce z różnymi chorobami człowieka na podstawie uzyskanych wyników badań klinicznych (www.clinicaltrial.gov).

Źródło grafiki:

https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.13621

Wiele prac naukowych wykazało jej skuteczność przeciw licznym wirusom, takim jak: ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), ludzki wirus cytomegalii (HCMV), wirus Epsteina-Barra (EBV), bydlęcy wirus opryszczki 1 (BHV 1), wirus Chikungunya, wirus Ebola, enterowirus 71 (EV71), wirus gorączki doliny Rift (RVFV), ludzki norowirus (HuNoV), wirus syncytialny układu oddechowego (RSV), wirus posocznicy krwotocznej (VHSV) oraz wirus grypy A (IAV). Z uwagi na działanie przeciwwirusowe kurkuminy w stosunku do wielu wirusów otoczkowych sama stała się obiecującym kandydatem jako środek profilaktyczny i terapeutyczny dla zakażenia Sars-CoV-2, co potwierdziły również wyniki badań in silico Kalirjan Rajagopal i in. (2020). Poza tym rezultaty licznych prac naukowych udowadniają, że kurkumina swoją aktywność antywirusową zawdzięcza dzięki różnym mechanizmom (Rys.3., Rys.4., Rys.5., Rys.6., Rys.7.).

Rys.3. Skrócona graficzna demonstracja przewidywanej infekcji SARS-CoV-2, blokady ACE2, stresu oksydacyjnego i braku równowagi RAAS.

Źródło grafiki: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8431827/

1.Prawdopodobny mechanizm oddziaływania kurkuminy na proces zakotwiczenia i wniknięcia wirusa Sars-CoV-2 do komórki gospodarza (Rys. 4.)

Źródło grafiki: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8431827

Według doniesień naukowych koronawirusy, w tym SARS-CoV-2 wnikają do komórki gospodarza za pośrednictwem enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2), poprzez zakotwiczenie się białka kolca wirusa (składającego się z dwóch podjednostek strukturalnych S1 i S2) do wspomnianej wyżej cząsteczki powierzchniowej komórki. Podjednostka S1 oddziałuje bezpośrednio z ACE2. Następnie podjednostka S2 białka kolca, łączy się z proteazą TMPRSS-2, dając tym samym sygnał do wniknięcia wirusa do wnętrza komórki i jego rozprzestrzenienie się. Prawdopodobnie kurkumina może blokować właśnie ACE2, podjednostki S1 białka kolca oraz ekspresję proteazy, co potwierdzają badania przeprowadzone in silico przez m.in. Maurya i in. (2020). Dalej wirusy uwalniane są z endosomu do cytozolu komórki za pośrednictwem endosomalnych proteaz cysteinowych - katepsyny B i L. Ahlame i wsp. (2019) wykazali właściwości modulujące kurkuminy na Cat B/L wpływając tym samym na poziom zwłóknienia płuc. Jednak za głównego winowajcę rozprzestrzeniania się wirusa Sars-CoV-2 w komórce odpowiadającego za agresywny przebieg infekcji jest proces wnikania patogenu uzależniony nie od proteazy TMPRSS-2 oraz Cat B/L, a od preaktywacji za pośrednictwem konwertazy probiałkowej furyny. Już w 2013 roku Zhu i in. wykazali, że kurkumina może wpływać na aktywność furyny poprzez hamowanie dojrzewania zymogenu. Zakwaszenie endosomu prowadzi do uwolnienia wirusowego RNA i do jego replikacji. Jedna ze strategii leczenia COVID-19 dotyczy właśnie zahamowania zakwaszenia endosomów. Soni i wsp. (2020) wykazali także, że kurkumina wpływa na zmniejszenie produkcji kwasu przez komórki.

Prawdopodobnie oprócz wyżej wymienionych istnieją jeszcze inne potencjalne drogi wnikania wirusa Sars-CoV-2 do komórki gospodarza wykorzystujące: bazyginę (CD147, induktor metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej), peptydazę dipeptydylową 4 (DPP4) lub aminopeptydazę N/CD13. Okazuje, że kurkumina posiada większe powinowactwo do powyższych związków niż białka wirusa SARS-CoV-2.

2. Wpływ kurkuminy na replikację wirusa Sars-Cov-2

Liczne badania wykazały, że istnieje kilka enzymów zaangażowanych w sposób istotny w replikację wirusa Sars-CoV-2, a są to: polimeraza RNA zależna od RNA (RdRp) oraz główna proteaza (M^Pro; proteinaza 3c-podobna). Kurkumina i tutaj jest upatrywana jako potencjalny kandydat w walce z COVID-19, ponieważ może zakłócić replikację wirusa oraz jego uwalnianie z zainfekowanych komórek poprzez jej interakcję z RdRp oraz Sars-CoV-2 M^Pro (Rys. 3. i 4.). Okazuje się, że infekcja i replikacja, transkrypcja i translacja wirusa SARS-CoV-2 w komórce gospodarza prowadzi do stresu retikulum endoplazmatycznego (ER) z powodu akumulacji nowo zsyntetyzowanych białek wirusowych w ER. Przeładowanie białkami prowadzi do generowania reaktywnych form tlenu (ROS) w ER. Co więcej, stres ER indukuje również mitochondrialną produkcję ROS. Stres ER i akumulacja ROS prowadzą łącznie do stanu zapalnego i apoptozy.

3. Modulacja układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) przez kurkuminę w COVID-19 (Rys. 5.)

Źródło grafiki: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299920306439

ACE2 jest inaktywatorem angiotensyny II (AngII) i ulega ekspresji na powierzchni komórki. W momencie zakotwiczenia białka wirusowego w ACE2 komórki docelowej dochodzi do podwyższenia poziomu AngII i obniżenia poziomu ACE2, a co wiąże się z ciężkim uszkodzeniem płuc w COVID-19. AngII działa jako środek zwężający naczynia krwionośne i prowadzi do nadciśnienia i stymulacji odpowiedzi zapalnej. Natomiast kurkumina może modulować poziom ekspresji AngII i zapobiegać procesowi zwłóknienia. Poprawa ekspresji ACE2 przez kurkuminę może indukować inaktywację AngII, a tym samym zapobiegać sygnalizacji komórkowej wywołanej podwyższonym poziomem AngII, późniejszym uszkodzeniom i następstwom patologicznym. Podwyższony poziom AngII stymuluje receptor angiotensyny AT1. Szkodliwe skutki wywołane stymulacją receptora angiotensyny AT1 prowadzi do zwężenia naczyń krwionośnych, odpowiedzią zapalną, zwłóknieniem i zmienioną równowagę redoks, prowadzącą do rozwoju zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), głównych objawów klinicznych COVID-19. Kurkumina może zmniejszać ekspresję receptora angiotensyny AT1. Z kolei stymulacja receptora angiotensyny AT2 może wywierać ochronne i regeneracyjne działania, w tym odpowiedź przeciwzapalną, uwalnianie środków rozszerzających naczynia krwionośne i odwracanie procesów zwłóknienia. W modelu mysim zwłóknienia, opisanego przez Pang i wsp. (2015) zaobserwowano zwiększoną ekspresję receptorów w kierunku receptora angiotensyny AT2 po leczeniu kurkuminą.

4. Potencjalne cele kurkuminy w sygnalizacji komórkowej w COVID-19 (Rys.6.)

Źródło grafiki: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299920306439

Receptor angiotensyny AT1, poprzez sprzężone białko G, aktywuje oksydazę NADPH, która aktywuje czynnik jądrowy kappa-wzmacniacz łańcucha lekkiego aktywowanych komórek B (NF-κB). Aktywacja NF-κB i jego translokacja jądrowa wywołują ekspresję mediatorów zapalnych. Wykazano, że kurkumina łagodzi zapalenie płuc wywołane wirusem grypy poprzez hamowanie sygnalizacji NF-κB. Ponadto hamowanie NF-κB przez kurkuminę chroni przed uszkodzeniem komórek, a także przed procesami nowotworzenia wraz z właściwościami przeciwinfekcyjnymi. Można postawić hipotezę, że hamowanie NF-κB za pośrednictwem kurkuminy i zapobieganie późniejszej kaskadzie molekularnej może stanowić środek ochronny w przypadku COVID-19. Sygnalizacja receptora angiotensyny AT1 aktywuje także kinazę RhoA/Rho i indukuje białko chemoatraktantu monocytów 1 (MCP-1) które, podobnie jak NF-κB, również sprzyja rozwojowi stanów zapalnych. Wykazano, że działanie przeciwzapalne kurkuminy obejmuje hamowanie MCP-1. Ponadto zaangażowanie receptora angiotensyny AT1 z AngII również wyzwala aktywację dezintegryny i metaloproteinazy 17 (ADAM17) poprzez podwyższony poziom cytozolowego Ca2+. Aktywacja ADAM17 zapewnia dostępność ligandu dla receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) przetwarza rozpuszczalną postać podjednostki α receptora interleukiny (IL)-6 (sIL-6R) i czynnika martwicy nowotworu-α (TNF-α). Sygnalizacja EGFR pośredniczy w aktywacji 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) i kinaz Akt. Wykazano, że kurkumina moduluje aktywność ADAM17 poprzez miR145. Można postawić hipotezę, że hamowanie ADAM17 za pośrednictwem kurkuminy zapobiega powiązanym konsekwencjom w COVID-19, w tym sygnalizacji za pośrednictwem EGFR. Ponadto kurkumina może indukować degradację EGFR w komórkach płuc poprzez jego fosforylację. Oprócz działania hamującego na ADAM17, degradacja EGFR indukowana przez kurkuminę może zapewnić odwrócenie ich końcowych konsekwencji w zakażeniu SARS-CoV-2. Zwłóknienie płuc jest jedną z konsekwencji infekcji SARS-CoV-2, a jako nowy cel zasugerowano mTOR. Kurkumina została oceniona jako inhibitor mTOR. Zahamowanie mTOR za pośrednictwem kurkuminy może również poprawić rokowanie u pacjentów w podeszłym wieku zakażonych SARS-CoV-2. Hamowanie ADAM17 przez kurkuminę może zmniejszać przetwarzanie sIL-6R, a tym samym zapobiegać aktywacji STAT3 w tych komórkach. Dalsze komórki układu odpornościowego wykazują związany z błoną receptor IL-6, który aktywuje kinazę tyrozynową Janus (JAK) i STAT3. Sugeruje się, że hamowanie STAT3 przez kurkuminę poprawia wrażliwość komórek docelowych na leki chemioterapeutyczne.

5. Hamowanie burzy cytokin przez kurkuminę w COVID-19 (Rys.7.)

Źródło grafiki: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299920306439

Wydaje się, że śmierć ciężko chorych pacjentów z COVID-19 jest związana z niewydolnością oddechową i/lub niewydolnością wielonarządową spowodowaną ARDS oraz wstrząsem septycznym. W większości przypadków przebieg kliniczny infekcji wirusowej dróg oddechowych jest zaostrzony przez wtórne infekcje bakteryjne. Patogeneza ARDS i/lub posocznicy obejmuje wczesną nadmierną reakcję zapalną charakteryzującą się nadmiernym wyzwalanie cytokin tzw. "burzą cytokinową". Wiele badań donosi o związku między zespołem uwalniania cytokin (CRS) a ciężkością choroby oraz śmiertelnością wśród pacjentów z COVID-19. Liza pneumocytów w początkowej fazie COVID-19 prowadzi do uwolnienia zawartości wewnątrzkomórkowej, czyli tzw. struktur molekularnych związanych z uszkodzeniem (DAMP). Do DAMP mogą również przyczyniać się białka uwalniane po uszkodzeniu tkanek w COVID-19, w tym siarczan heparyny, fragmenty hialuronianu i białka szoku cieplnego. Podobnie, struktury molekularne związane z patogenami (PAMP), takie jak białka wirusowe i RNA, również pojawiają się na terenie pęcherzyków płucnych. Receptory rozpoznające wzorce mogą wchodzić w interakcje z DAMP i PAMP i wyzwalać wrodzoną odpowiedź immunologiczną. Receptory Toll-podobne (TLR) są głównymi receptorami rozpoznającymi wzorce, które są odpowiedzialne za taką aktywację w różnych stanach patologicznych, w tym w infekcjach wirusowych. Aktywacja inflamasomu białka 3 zawierającego domenę NOD, LRR i pirynę poprzez przekazywanie sygnału TLR sprzyja dojrzewaniu i uwalnianiu cytokin prozapalnych. TLR aktywuje również NF-κB, co powoduje aktywację transkrypcyjną kilku cytokin, ich receptorów, a także NLRP3. Kurkumina może nietylko zmniejszać aktywację NF-κB, ale także hamować inflamasom NLRP3.

Cytokiny biorące udział w burzy cytokin obejmują IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, transformujący czynnik wzrostu (TGF)-β, interferony (IFN) i TNF-α. Badania wykazały, że ekspresja IL-6 i TNF-α jest głównie związana z ARDS przy COVID-19 i uszkodzeniem narządów. Okazuje się, że kurkumina hamuje indukowane np. wirusem grypy-A wytwarzanie IL-6 i TNF-α w komórkach gospodarza. Wykazano również hamujący wpływ kurkuminy na IFN-α. Co więcej, blokujące oddziaływanie kurkuminy na cytokiny zapalne prawdopodobnie powiązane jest z hamowaniem NF-κB. Na podstawie analiz przeprowadzonych przez Zahedipour i in., (2020) dotyczących potencjału hamującego kurkuminy na wytwarzanie zapalnych cytokin, wysunięto hipotezę, że może ono mieć łagodzący wpływ na procesy prowadzące do zwłóknienia płuc. Niedawne randomizowane kontrolowane badanie kliniczne wykazało, że podawanie kurkuminy w postaci nanomicelli znacząco zmniejsza IL6 i IL-1β u pacjentów z COVID-19 (Valizadeh i in., 2020) Podsumowując, zdolność kurkuminy do zmiany stanu zapalnego poprzez modulację jej elementów regulacyjnych może zapobiec wybuchowi burzy cytokinowej. Hamowanie burzy cytokinowej u pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 może być ogromną zaletą w zapobieganiu progresji choroby.

6. Zapobiegawcze działanie kurkuminy na procesy prowadzące do uszkodzenia komórek w COVID-19

SARS-CoV-2 infekuje przede wszystkim komórki pęcherzyków płucnych typu II (ATII), które służą jako prekursory komórek pęcherzyków płucnych typu I (ATI). Komórki pęcherzykowe ATI dokonują wymiany gazowej podczas funkcji oddychania. Preferencyjne zakażenie SARS-CoV-2 i ich propagacja w pęcherzykowych komórkach ATII następowała po uwolnieniu cząstek wirusa. Powoduje to śmierć apoptotyczną komórki docelowej i dalsze zakażenie sąsiednich komórek pęcherzykowych ATII. Skumulowana śmierć komórek wraz z konsekwencjami zapalnymi objawia się rozlanym uszkodzeniem pęcherzyków płucnych, błoną szklistą bogatą w fibrynę i pojawieniem się olbrzymich komórek wielojądrowych. Powtarzające się cykle infekcji, apoptoza komórek, a następnie uszkodzenia tkanek przyczyniają się do rozwoju ARDS. Ochrona pęcherzykowych komórek ATII przez kurkuminę została wykazana w modelu zapalenia płuc przez Almatroodi i wsp., 2020. Stąd kurkumina może być pomocna w ochronie pierwotnych komórek docelowych pęcherzyków płucnych dla SARS-CoV-2. Pęcherzykowe komórki ATII wydzielają również niektóre surfaktanty glikoproteinowe i lipoproteinowe, w tym palmitoilofosfatydylocholinę, które zapewniają nawilżenie podczas oddychania. Za pośrednictwem kurkuminy ochrona pęcherzykowych komórek ATII może powstrzymać trudności w oddychaniu. Co więcej, naprawa pęcherzykowych komórek ATII przez kurkuminę może zatrzymać postęp choroby. Może to również zmniejszyć lub zapobiec konieczności wentylacji w przypadku COVID-19. Ponadto kurkumina przywraca integralność bariery nabłonka pęcherzyków płucnych i wspomaga usuwanie płynu pęcherzykowego (Titto i wsp., 2020).Ta aktywność kurkuminy może zapobiegać wystąpieniu objawów podobnych do zapalenia płuc u pacjentów zakażonych SARS-CoV-2. Kurkumina może również chronić przed sercowo-naczyniowymi konsekwencjami COVID-19. Pacjenci z COVID-19 rozwijają dolegliwości sercowo-naczyniowe z powodu jego ogólnoustrojowego wpływu. Zmniejszenie ekspresji ACE2 przez endocytozę wirusową lub terapię inhibitorem może mieć szkodliwy wpływ na układ sercowo-naczyniowy ze względu na podwyższony poziom stymulacji receptora AngII i angiotensyny AT1. Według Pang i in. (2015) kurkumina może poprawić ekspresję ACE2 w komórkach mięśnia sercowego, a zatem może chronić przed szkodliwym wpływem COVID-19 na tkanki sercowo-naczyniowe. Kurkumina łagodzi zwłóknienie mięśnia sercowego poprzez modulację ekspresji receptora AngII i angiotensyny AT1. Inne powikłania kliniczne leżące u podstaw szkodliwego wyniku COVID-19 obejmują rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Hemostaza i koagulacja są centralnie utrzymywane przez funkcje płytek krwi. Powikłania sercowo-naczyniowe mogą być powiązane z dysfunkcją płytek krwi u pacjentów z COVID-19. Pozytywna aktywność kurkuminy w fibrynolizie i antykoagulacji może zapobiegać wystąpieniu zaburzeń sercowo-naczyniowych. Koagulopatię indukowaną sepsą wykryto u kilku pacjentów z ciężkim COVID-19, zwłaszcza tych, u których zastosowano wentylację. Można więc postawić hipotezę, że przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe działanie kurkuminy (Keihanian i wsp., 2018; Tabeshpour i wsp., 2018) może udaremnić taką koagulopatię i związane z nią objawy kliniczne u pacjentów z COVID-19. Ponadto uszkodzenie i zwłóknienie nerek u pacjentów z COVID-19 wiąże się, niestety, z wysoką śmiertelnością chorych. Potencjalną rolę kurkuminy w zapobieganiu wadom nerek związanym z COVID-19 omówili Zahedipour i in. (2020). Kurkumina może łagodzić zwłóknienie nerek w niedokrwieniu-reperfuzji poprzez modulację szlaku szlak APPL1/Akt. Co więcej, Agrati i wsp. (2020) powiązali zwiększony poziom komórek supresorowych pochodzenia szpikowego w krążeniu z nasileniem COVID-19. Wskazuje to na mielosupresję u pacjentów zakażonych SARS-CoV-2, która uniemożliwia odpowiednie dojrzewanie komórek odpornościowych. Komórki supresorowe pochodzenia szpikowego (MDSC) nie są jedyną konsekwencją powstrzymanego różnicowania hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC), ale odgrywają również kluczową rolę w tłumieniu odpowiedzi immunologicznej (Bergenfelz i Leandersson, 2020). Doniesiono o mielopotencjalnym działaniu kurkuminy w mysim modelu zwierzęcym z mielosupresją (Vishvakarma, 2014, Vishvakarma i in., 2012). Kurkumina hamuje MDSC (Salminen i wsp., 2018). Badania in vitro wykazały, że kurkumina wzmaga różnicowanie komórek T-reg i polaryzację makrofagów M2. Odkrycia te sugerują, że leczenie kurkuminą może prowadzić do ustąpienia zapalenia płuc i naprawy tkanek poprzez zwiększenie makrofagów T-reg i M2. W późniejszych stadiach COVID-19 u niektórych ciężko chorych pacjentów rozwija się mielosupresja charakteryzująca się niższą liczbą neutrofili i monocytów we krwi, co zwiększa ryzyko wtórnych infekcji. Wykazano, że kurkumina nasila mielopoezę w modelach mysich, chociaż mechanizmy leżące u jej podstaw nie są jasne. Również podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy u większości pacjentów z COVID-19 został powiązany z nasileniem choroby i gorszymi wynikami (Henry i wsp., 2020), ponieważ wynika z tego wzrost mleczanu w surowicy. Niestety może to sugerować uszkodzenie narządów oraz immunosupresję. Wykazano, że kurkumina zapewnia ochronę przed niekorzystnymi skutkami mleczanu (Soni i wsp., 2020), a także chroni przed indukowaną immunosupresją (Vishvakarma, 2014; Vishvakarma i wsp., 2012). Ciężkość i podatność na COVID-19 powiązano również z niskim poziomem hemeoksygenazy 1 (HO-1) (Hooper, 2020). Jego niski poziom można również powiązać z uszkodzeniem naczyń związanym z zakażeniem SARS-CoV-2, ponieważ HO-1 odgrywa kluczową rolę w zapobieganiu zapaleniu i uszkodzeniu naczyń. Badanie Ke i in. (2020) wykazało, że kurkumina moduluje HO-1 w systemie mysim. Co więcej, wykazano, że poprzez modulację HO-1 kurkumina chroni komórki macierzyste pęcherzyków płucnych. Niemniej jednak, zdolność kurkuminy do induktora HO-1 została zweryfikowana i zalecana w badaniu klinicznym w COVID-19 (Hooper, 2020). Podsumowując, zdolności w zakresie zapobiegania uszkodzeniom komórkowym i tkankowym związanym z SARS-CoV-2 wraz z poprawą stanu tłumienia ekspresji HO-1 i różnicowania mielopoetycznego, stawia kurkuminę w roli lidera do włączenia do strategii terapeutycznych dla COVID-19.

Poza tym Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) stwierdziła, że kurkumina stosowana jako środek smakowy lub składnik określonej żywności w ilości do 20 mg na porcję jest bezpieczna. Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) dopuszcza jej dzienne spożycie (ADI) do 3 mg/kg masy ciała dziennie. Natomiast badania kliniczne wykazały, że kurkumina nie jest toksyczna dla ludzi, gdy jest podawana w dawkach od 1 do 8 g/dobę przez okres do 3 miesięcy. Ponadto inne badania na ludziach stosujące 1-2 g/dzień również wykazały, że kurkumina jest bezpieczna. Przy podawaniu w dużych dawkach do 12 g/dobę zgłaszano jedynie łagodne skutki uboczne, takie jak biegunka, ból głowy, wysypka i żółty stolec. Podsumowując kurkumina jest bezpieczna i dobrze tolerowana zarówno przez ludzi zdrowych, jak i chorych. Jej regularne spożywanie może być przydatnym środkiem zapobiegającym m.in. chorobom wirusowym. Maren Borman i wsp. w pozycji naukowej "Turmeric Root and Its Bioactive Ingredient Curcumin Effectively Neutralize SARS-CoV-2 In Vitro" (2021) wykazali silne działanie przeciwwirusowe kurkumy i jej bioaktywnego składnika przeciwko Sars-CoV-2 w warunkach in vitro. Zespół badaczy sprawdzał działanie: wodnego ekstraktu z korzenia kurkumy, rozpuszczoną zawartość kapsułki zawierającej kurkuminę oraz czystą kurkuminę na subtoksyczne stężenie koronawirusa w komórkach Vero E6 (komórki nerki afrykańskiej małpy zielonej, American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, Virginia, USA; ATCC® CRL -1586™) i ludzkich Calu-3 (linia komórkowa ludzkiego raka płuc, American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, Virginia, USA; ATCC® HTB -55™). Uzyskane dane przemawiają również za tym, że kurkumina znacząco obniża także poziom RNA SARS-CoV-2.

Kliniczne zastosowanie kurkuminy prawdopodobnie utrudnione jest ze względu na jej słabą biodostępność. Tylko 1% kurkuminy jest wchłaniany przez organizm, a po okresie półtrwania wynoszącym około 8 godzin rozkłada się na kilka nieskutecznych produktów. W celu zwiększenia biodostępności kurkuminy bada się metody obejmujące zastosowanie nanocząstek, liposomów, miceli i adiuwantów. Na przykład biodostępność kurkuminy można zwiększyć o 2000%, stosując piperynę jako adiuwant. Ponadto wykazano, że związek ten działa synergistycznie jeszcze z innymi nutraceutykami, takimi jak resweratrol, katechiny, kwercetyna i genisteina.

W pracy "Curcumin as a potential treatment for COVID-19" z 2021 roku grupa badaczy zauważyła zmniejszenie objawów chorobowych takich jak: gorączka, kaszel czy duszność w grupie pacjentów z łagodnym i ostrym przebiegiem COVID-19, a leczonych przy tym nanokurkuminą. Okazuje się, że nanokurkumina (SinaCurcumins), której biodostępność jest 59 razy większa niż naturalnej kurkuminy zmniejsza odpowiedź komórek Th17 w patogenezie SARS-CoV2. Ponadto jest również silnym środkiem immunomodulującym, przez co łagodzi stan zapalny i przyśpiesza rehabilitację po przebyciu COVID-19. W randomizowanym badaniu część grupy chorych z łagodnym i ciężkim przebiegu choroby otrzymywała dwa razy dziennie po 80 mg nanokurkuminy przez 21 dni, z kolei reszcie podawane było w tym okresie placebo. Badanie wykazało, że u pacjentów z grupy kontrolowanej placebo nie odnotowano poprawy zdrowia, a i śmiertelność była tutaj większa (25%) w porównaniu z osobami otrzymującymi nanokurkuminę (5%).

Z kolei w innym randomizowanym, potrójnie ślepym i kontrolowanym placebo badaniu grupa pacjentów otrzymywała 2 razy dziennie po 80 mg nanokurkuminy. U tych chorych zaobserwowano szybsze ustępowanie objawów COVID-19 (kaszel, dreszcze, bóle mięśniowe, zaburzenia smaku i zapachu oraz obniżenie liczby limfocytów) w stosunku do grupy przyjmującej placebo.

W indyjskim Centrum Zdrowia COVID - DCHC (Maharashtra) przeprowadzono podwójnie ślepe, randomizowane i kontrolowane badanie, w którym uczestnicy wykazywali umiarkowane i ciężkie objawy COVID-19. Grupa badaczy oceniała wpływ dodatkowego leczenia kurkuminą z piperyną w trakcie leczenia szpitalnego i standardowego leczenia choroby. Grupa kontrolna otrzymywała dodatkowo probiotyki 2 razy dziennie. Natomiast grupie badanej podawano 2 razy dziennie tabletki z kurkuminą (525 mg) i piperyną (2,5 mg). Pacjenci, którzy otrzymywali kurkuminę z piperyną w porównaniu z grupą kontrolną wykazywali zmniejszenie objawów chorobowych (gorączka, kaszel, ból gardła, duszność), mniejszy stopień pogorszenia i lepszą zdolność do utrzymania saturacji tlenem powyżej 94%. Ta grupa uzyskiwała również lepsze wyniki badań. Co więcej, leczenie kurkuminą i piperyną przyśpieszało powrót do zdrowia i dawało mniejszą liczbę zgonów.

Konieczne są dalsze badania w celu określenia dawki potrzebnej do osiągnięcia odpowiednich stężeń w surowicy i tkance płucnej, wystarczających do neutralizacji wirusa SARS-CoV-2. Jednak niski poziom kurkuminy we krwi wcale nie musi świadczyć o jej mniejszej skuteczności. Słaba rozpuszczalność w wodzie oraz niewielkie wchłanianie w przewodzie pokarmowym, szybka przemiana metaboliczna oraz wiązanie się kurkuminy z białkami komórkowymi w różnych tkankach ciała sprawia, że trudno ją wykryć we krwi. Według Ali i Rattan może mieć działanie hormetyczne. Oznacza to, że kurkumina może działać na organizm w zależności od stężenia dobroczynnie (niskie) lub destrukcyjnie (wysokie). Faktycznie badania przeprowadzone in vitro przez Bielak-Żmijewską i współpracowników (2011), wykazały że w małych dawkach (10 uM) stymuluje ona dojrzewanie oocytów i podziały wczesnych zarodków, natomiast wysokie (30 uM) je hamują. Należy poważnie zastanowić się, czy jest sprawą istotną dodatkowego zwiększania biodostępności kurkuminy zważywszy, że może wówczas wpływać niekorzystnie na komórki człowieka. Kurkumina stosowana również w stężeniach przewyższających te oznaczane w organizmie ludzkim indukuje śmierć nie tylko komórek nowotworowych, ale również prawidłowych. Poza tym wykazano jej właściwości chelatujące dwuwartościowych metali, w tym żelaza. Może to doprowadzić do poważnych niedoborów tego pierwiastka. Chociaż sama kurkumina stosowana jako nutraceutyk, składnik diety jest bezpieczna i nie ma przeciwwskazań do jej stosowania, tak już stosowania wszelkich kuracji kurkumą powinny unikać osoby przyjmujące leki przeciwzakrzepowe (warfaryny, kwas acetylosalicylowy), czy przeciwcukrzycowe. Nadmierne spożywanie kłączy kurkumy może potęgować działanie wyżej wymienionych leków. Kuracje kurkumą nie jest zalecana kobietom w ciąży oraz osobom borykającym się z chorobą wrzodową. Przesadne stosowanie przyprawy może wywołać mdłości, zgagi, biegunki, wymioty czy prowadzić do reakcji alergicznych. Aby ustrzeć się przed tego typu rewelacjami warto sięgnąć po preparaty zawierające samą kurkuminę.

Obecnie zarejestrowane w Iranie badanie kliniczne bada wpływ kosuplementacji kurkuminą i piperyną na objawy kliniczne, czas trwania, nasilenie i czynniki zapalne u pacjentów z COVID-19 (IRCT20121216011763N46). Ponadto w innym badaniu klinicznym z Iranu badany jest wpływ nanonośników zawierających kurkuminę na objawy COVID-19 i markery stanu zapalnego (IRCT20200611047735N1). Z niecierpliwością oczekujemy wyników badań, zwłaszcza, że istniejące terapie przeciwwirusowe nie zawsze są dobrze tolerowane lub nie całkiem skuteczne i zadowalające.

Warto wspomnieć, że spośród innych związków naturalnych o działaniu przeciwwirusowym duży potencjał w walce z COVID-19 upatruje się również min. w: EGCG (galusan epigalokatechiny), chryzoeriolu, kwercetynie, rutynie, luteolinie, naryngeninie, apigeninie, hesperydynie, piperynie, berberynie, andrografolidynie, sylibinie, krocynie, hyperycynie, kwasie ursolowym i oleanolowym, resweratrolu, fitoestrogenach (genisteina, formononetyna), kwasie chlorogenowym, kwasie p-kumarowym, aldehydzie cynamonowym czy kwasie betulinowym.

Mając na uwadze powyższe dowody, trzeba wskazać, że preparaty roślinne powinny być zalecane nie tylko w profilaktyce, ale również pomocniczo w standardowym leczeniu COVID-19.

opracowała: mgr Fabiola Kalinowska

Literatura:

1. A. Goel, A.B.Kunnumakkara, B.B. Aggarwal. Curcumin as “Curecumin": from kitchen to clinic

Biochem. Pharmacol.,75(2008), pp.787-809

2.A.B.Kunnumakkara,D.Bordoloi,G.Padmavathi,J.Monisha,N.K.Roy,S.Prasad,B.B.Aggarwal.Curcumin, the golden nutraceutical: multitargeting for multiple chronic diseases Br. J. Pharmacol.,174(2017), pp.1325-1348

3.P.Anand,S.G.Thomas,A.B.Kunnumakkara,C.Sundaram,K.B.Harikumar,B.Sung,S.T.Tharakan,K.Misra,I.K.Priyadarsini,K.N.Rajasekharan,B.B.Aggarwal. Biological activities of curcumin and its analogues (congeners) made by man and mother nature. Biochem. Pharmacol.,76(2008), pp.1590-1611

4.V.K.Soni,A.Mehta,Y.K.Ratre,A.K.Tiwari,A.Amit,R.P.Singh,S.C.Sonkar,N.Chaturvedi,D.Shukla,N.K.Vishvakarma.Curcumin, a traditional spice component, can hold the promise against COVID-19? Eur. J. Pharmacol.,886(2020), p.173551

5.B.Adhikari,B.P.Marasini,B.Rayamajhee,B.R.Bhattarai,G.Lamichhane,K.Khadayat,A.Adhikari,S.Khanal,N.Parajuli. Potential roles of medicinal plants for the treatment of viral diseases focusing on COVID-19: a review. Phytother. Res.(2020),10.1002/ptr.6893

6.F.A.C.Rocha,M.R.de Assis. Curcumin as a potential treatment for COVID-19. Phytother. Res.,34(2020), pp.2085-2087

7.F.Zahedipour, S.A.Hosseini, T.Sathyapalan, M.Majeed, T.Jamialahmadi, Banach M.Al-RasadiK, A.Sahebkar. Potential effects of curcumin in the treatment of COVID-19 infection. Phytother. Res.,34(2020), pp.2911-2920

8.B.Hu,S.Huang,L.Yin. The cytokine storm and COVID-19. J. Med. Virol.(2020), 10.1002/jmv.26232

9.C.Agrati,A.Sacchi,V.Bordoni,E.Cimini,S.Notari,G.Grassi,R.Casetti,E.Tartaglia,E.Lalle,A.D'Abramo. Expansion of myeloid-derived suppressor cells in patients with severe coronavirus disease (COVID-19). Cell Death Differ. (2020), pp.1-12

10.S.Ahlame,K.Mariana,V.Lise,W.Mylène,G.H.Kara-Ali,M.Daniel,L.Fabien,L.Gilles. Curcumin inhibits the TGF-β1-dependent differentiation of lung fibroblasts via PPARγ-driven upregulation of cathepsins B and L. Sci. Rep.,9(1)(2019), p.491

11.A.J.Akinyemi,G.R.Thome,V.M.Morsch,N.Stefanello,J.F.Goularte,A.Belló-Klein,G.Oboh,M.R.C.Schetinger. Effect of dietary supplementation of ginger and turmeric rhizomes on angiotensin-1 converting enzyme (ACE) and arginase activities in L-NAME induced hypertensive rats. J. Funct. Foods,17(2015), pp.792-801

12.S.A.Almatroodi,F.Alrumaihi,M.A.Alsahli,M.F.Alhommrani,A.Khan,A.H.Rahmani. Curcumin, an active constituent of turmeric spice: implication in the prevention of lung injury induced by benzo(a) pyrene (BaP) in rats. Molecules,25(3)(2020), p.724

13.S.Avasarala,F.Zhang,G.Liu,R.Wang,S.D.London,L.London. Curcumin modulates the inflammatory response and inhibits subsequent fibrosis in a mouse model of viral-induced acute respiratory distress syndrome. PloS One,8(2)(2013), Article e57285

14.D.L.Barnard,Y.Kumaki. Recent developments in anti-severe acute respiratory syndrome coronavirus chemotherapy. Future Virol.,6(5) (2011), pp.615-631

15.J.Bosch-Barrera,B.Martin-Castillo,M.Buxó,J.Brunet,J.A.Encinar,J.A.Menendez Silibinin and SARS-CoV-2: dual targeting of host cytokine storm and virus replication machinery for clinical management of COVID-19 patients.J. Clin. Med.,9(6)(2020), p.1770

16. E.Burgos-Morón,J.M.Calderón-Montaño,J.Salvador,A.Robles,M.López-Lázaro. The dark side of curcumin. Int. J. Canc.,126(7)(2010), pp.1771-1775

17. J.Cao,Z.Han,L.Tian,K.Chen,Y.Fan,B.Ye,W.Huang,C.Wang,Z.Huang. Curcumin inhibits EMMPRIN and MMP-9 expression through AMPK-MAPK and PKC signaling in PMA induced macrophages. J. Transl. Med.,12(2014), p.266

18.L.Chen,C.Hu,M.Hood,X.Zhang,L.Zhang,J.Kan,J.Du. A novel combination of vitamin C, curcumin and glycyrrhizic acid potentially regulates immune and inflammatory response associated with coronavirus infections: a perspective from system biology analysis. Nutrients,12(4)(2020), p.1193

19. D.D'Ardes,A.Boccatonda,I.Rossi,M.T.Guagnano,F.Santilli,F.Cipollone,M.Bucci. COVID-19 and RAS: unravelling an unclear relationship. Int. J. Mol. Sci.,21(8)(2020), p.3003

20.J.Dai,L.Gu,Y.Su,Q.Wang,Y.Zhao,X.Chen,H.Deng,W.Li,G.Wang,K.Li. Inhibition of curcumin on influenza A virus infection and influenzal pneumonia via oxidative stress, TLR2/4, p38/JNK MAPK and NF-κB pathways. Int. Immunopharm.,54(2018), pp.177-187

21.S.Hassanzadeh,M.I.Read,A.R.Bland,M.Majeed,T.Jamialahmadi,A.Sahebkar. Curcumin: an inflammasome silencer. Pharmacol. Res.,159(2020), p.104921

22.B.M.Henry,G.Aggarwal,J.Wong,S.Benoit,J.Vikse,M.Plebani,G.Lippi. Lactate dehydrogenase levels predict coronavirus disease 2019 (COVID-19) severity and mortality: a pooled analysis. Am. J. Emerg. Med.,38(9)(2020), pp.1722-1726

23.T.Hirano,M.Murakami. COVID-19: a new virus, but a familiar receptor and cytokine release syndrome. Immunity,52(5)(2020), pp.731-733

24.M.Hoffmann,H.Kleine-Weber,S.Schroeder,N.Krüger,T.Herrler,S.Erichsen,T.Schiergens,G.Herrler,N.Wu,A.Nitsche. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor.Cell,181(2)(2020), pp.271-280

25.C.Hongtao,F.Youling,H.Fang,P.Huihua,Z.Jiying,Z.Jun.Curcumin alleviates ischemia reperfusion-induced late kidney fibrosis through the APPL1/Akt signaling pathway. J. Cell. Physiol.,233(11)(2018), pp.8588-8596

26.P.L.Hooper. COVID-19 and heme oxygenase: novel insight into the disease and potential therapies.Cell Stress & Chaperons(2020), pp.1-4

27.R.I.Horowitz,P.R.Freeman. Three novel prevention, diagnostic, and treatment options for COVID-19 urgently necessitating controlled randomized trials. Med. Hypotheses,143(2020), p.109851

28.P.-K.Huang,S.-R.Lin,C.-H.Chang,M.-J.Tsai,D.-N.Lee,C.-F.Weng. Natural phenolic compounds potentiate hypoglycemia via inhibition of Dipeptidyl peptidase IV. Sci. Rep.,9(1)(2019), p.15585

29.T.Huynh,H.Wang,B.Luan. In silico exploration of molecular mechanism of clinically oriented drugs for possibly inhibiting SARS-CoV-2's main protease. J. Phys. Chem. Lett.,11(11)(2020), pp.4413-4420

30.M.Kandeel,M.Al-Nazawi.Virtual screening and repurposing of FDA approved drugs against COVID-19 main protease.Life Sci.,251(2020), p.117627

31.S.Katta,A.Srivastava,R.L.Thangapazham,I.L.Rosner,J.Cullen,H.Li,S.Sharad.Curcumin-gene expression response in hormone dependent and independent metastatic prostate cancer cells.Int. J. Mol. Sci.,20(19)(2019), p.4891

32.F.Keihanian,A.A.-O.Saeidinia,R.K.Bagheri,T.P.Johnston,A.Sahebkar. Curcumin, hemostasis, thrombosis, and coagulation. J. Cell. Physiol.,233(6)(2018), pp.4497-4511

33.R.R.Kotha,D.L.Luthria. Curcumin: biological, pharmaceutical, nutraceutical, and analytical aspects. Molecules,24(16)(2019), p.2930,10.3390/molecules24162930

34.J.-Y.Lee,Y.-M.Lee,G.-C.Chang,S.-L.Yu,W.-Y.Hsieh,J.J.Chen,H.-W.Chen,P.-C.Yang. Curcumin induces EGFR degradation in lung adenocarcinoma and modulates p38 activation in intestine: the versatile adjuvant for gefitinib therapy. PloS One,6(8)(2011), Article e23756

35.D.Lelli,A.Sahebkar,T.P.Johnston,C.Pedone. Curcumin use in pulmonary diseases: state of the art and future perspectives. Pharmacol. Res.,115(2017), pp.133-148

36.L.-T.Lin,W.-C.Hsu,C.-C.Lin. Antiviral natural products and herbal medicines. J. Tradit., Complementary Med.,4(1)(2014), pp.24-35

37.Z.Liu,Y.Ying.The inhibitory effect of curcumin on virus-induced cytokine storm and its potential use in the associated severe pneumonia.Frontiers in Cell and Developmental Biology,8(2020), p.479

38.V.K.Maurya,S.Kumar,A.K.Prasad,M.L.Bhatt,S.K.Saxena. Structure-based drug designing for potential antiviral activity of selected natural products from Ayurveda against SARS-CoV-2 spike glycoprotein and its cellular receptor.Virus Disease,31(2)(2020), pp.179-193

39.D.L.McKee,A.Sternberg,U.Stange,S.Laufer,C.Naujokat. Candidate drugs against SARS-CoV-2 and COVID-19. Pharmacol. Res.,157(2020), p.104859

40.S.Moulin,C.Arnaud,S.Bouyon,J.-L.Pépin,D.Godin-Ribuot,E.Belaidi.Curcumin prevents chronic intermittent hypoxia-induced myocardial injury. Ther Adv Chronic Dis,11(2020)

41.X.-F.Pang,L.-H.Zhang,F.Bai,N.-P.Wang,R.E.Garner,R.J.McKallip,Z.-Q.Zhao. Attenuation of myocardial fibrosis with curcumin is mediated by modulating expression of angiotensin II AT1/AT2 receptors and ACE2 in rats. J. Drug Des. Dev. Ther.,9(2015), pp.6043-6054

42.D.Praditya,L.Kirchhoff,J.Brüning,H.Rachmawati,J.Steinmann,E.Steinmann. Anti-infective properties of the golden spice curcumin. Front. Microbiol.,10(2019), p.912

43.I.Ravish,N.Raghav. Curcumin as inhibitor of mammalian cathepsin B, cathepsin H, acid phosphatase and alkaline phosphatase: a correlation with pharmacological activities. J. Med. Chem. Res.,23(2014), pp.2847-2855

44.H.Ulrich,M.M.Pillat. CD147 as a target for COVID-19 treatment: suggested effects of azithromycin and stem cell engagement. Stem Cell Reviews and Reports,16(3)(2020), pp.434-440

45.S.A.Vardhana,J.D.Wolchok.The many faces of the anti-COVID immune response. J. Exp. Med.,217(6)(2020), Article e20200678

46.N.K. Vishvakarma,A.Kumar,A.Kumar,S.Kant,A.C.Bharti,S.M.Singh. Myelopotentiating effect of curcumin in tumor-bearing host: role of bone marrow resident macrophages.Toxicol. Appl. Pharmacol.,263(1)(2012), pp.111-121

47.N.K.Vishvakarma,A.Kumar,S.M.Singh. Role of curcumin-dependent modulation of tumor microenvironment of a murine T cell lymphoma in altered regulation of tumor cell survival.Toxicol. Appl. Pharmacol.,252(3)(2011), pp.298-306,

48. Y.Xu,L.Liu.Curcumin alleviates macrophage activation and lung inflammation induced by influenza virus infection through inhibiting the NF-κB signaling pathway Influenza and other respiratory viruses,11(5)(2017), pp.457-463

49.K.Yamamoto,M.Ohishi,T.Katsuya,N.Ito,M.Ikushima,M.Kaibe,Y.Tatara,A.Shiota,S.Sugano,S.Takeda. Deletion of angiotensin-converting enzyme 2 accelerates pressure overload-induced cardiac dysfunction by increasing local angiotensin II.Hypertension,47(4)(2006), pp.718-726

50.Yao,W.Wang,M.Li,H.Ren,C.Chen,J.Wang,W.E.Wang,J.Yang,C.Zeng. Curcumin exerts its anti-hypertensive effect by down-regulating the AT 1 receptor in vascular smooth muscle cells.Sci. Rep.,6(2016), p.25579

51.F.Zahedipour,S.A.Hosseini,T.Sathyapalan,M.Majeed,T.Jamialahmadi,K.Al‐Rasadi,M.Banach,A. Sahebkar. Potential effects of curcumin in the treatment of COVID-19 infection. Phytother Res.: PT(2020)

52.B.Zhang,S.Swamy,S.Balijepalli,S.Panicker,J.Mooliyil,M.A.Sherman,J.Parkkinen,K.Raghavendran,M.V. Suresh. Direct pulmonary delivery of solubilized curcumin reduces severity of lethal pneumonia. Faseb. J.,33(12)(2019), pp.13294-13309

53.J.Zhu,G.Bultynck,T.Luyten,J.B.Parys,J.W.Creemers,W.J.Van de Ven,A.J.Vermorken. Curcumin affects proprotein convertase activity: elucidation of the molecular and subcellular mechanism. Biochim. Biophys. Acta, 1833(8)(2013), pp.1924-1935

54. A.B.Kunnumakkara,V.Rana,D.Parama,K.Banik,S.Girisa,H.Sahu,K.K.Thakur,et al.COVID-19, cytokines, inflammation, and spices: How are they related? Life Sciences, 119201 (2021)

55. Ali RE, Rattan SI (2006) Curcumin’s biphasic hormetic response on proteasome activity and heat-shock protein synthesis in human keratinocytes. Ann N Y Acad Sci 1067: 394-399

56.Bielak-Zmijewska A, Sikora-Polaczek M, Nieznanski K, Mosieniak G, Kolano A, Maleszewski M, Styrna J, Sikora E (2010) Curcumin disrupts meiotic and mitotic divisions via spindle impairment and inhibition of CDK1 activity. Cell Prolif 43: 354-364

57.Marta Sikora-Polaczek Anna Bielak-Żmijewska Ewa Sikora Molekularne i komórkowe mechanizmy działania kurkuminy - dobroczynny wpływ na organizm Postępy Biochemii 57 (1) 2011: 74-84.

58.. Chainani-Wu N (2003) Safety and anti-inflammatory activity of curcumin: a component of tumeric (Curcuma longa). J Altern Complement Med 9: 161-168

59.Aggarwal BB, Sung B (2009) Pharmacological basis for the role of curcumin in chronic diseases: an age-old spice with modern targets. Trends Pharmacol Sci 30: 85-94

60.Jiao Y, Wilkinson Jt, Di X, Wang W, Hatcher H, Kock ND, D’Agostino R, Jr., Knovich MA, Torti FM, Torti SV (2009) Curcumin, a cancer chemopreventive and chemotherapeutic agent, is a biologically active iron chelator. Blood 113: 462-469

61. Shoba G, Joy D, Joseph T, Majeed M, Rajendran R, Srinivas PS (1998) Influence of piperine on the pharmacokinetics of curcumin in animals and human volunteers. Planta Med 64: 353-356

62.Thimmulappa R. K., Mudnakudu-Nagaraju K. K., Shivamallu C., Subramaniam K. J. T., Radhakrishnan A., Bhojraj S., et al. (2021). Antiviral and Immunomodulatory Activity of Curcumin: A Case for Prophylactic Therapy for COVID-19. Heliyon 7, e06350. 10.1016/j.heliyon.2021.e06350

63.Sidney J. Stohs,Oliver Chen,Sidhartha D. Ray,Jin Ji,Luke R. Bucci,Harry G. Preuss. Highly Bioavailable Forms of Curcumin and Promising Avenues for Curcumin-Based Research and Application: A Review Molecules.2020 Mar; 25(6): 1397

64.Yeung A.W.K., Horbańczek M., Tzyetkov N.T., Mocan A., Carradori S., Maggi F., Marchewka J., Sut S., Dall’Acqua S., Gan R.Y., et al. Curcumin: Total-scale analysis of the scientific literature.Molecules.2019;24:1393. doi:10.3390/molecules24071393

65.Mariusz Andrzej Szczepański, Alina Grzanka Chemoprewencyjne i przeciwnowotworowe właściwości kurkuminy NOWOTWORY Journal of Oncology • 2009 • volume 59 Number 5 • 377-384

66. Kamila Wolanin, Katarzyna Piwocka KURKUMINA - OD MEDYCYNY NATURALNEJ DO KLINIKI Kosmos Tom 57 2008 Numer 1-2 (278-279) Strony 53-65

67.Sourodip Sengupta, Debina Bhattacharyya, Grishma Kasle, Souvik Karmakar, Omkar Sahu, Anirban Ganguly, Sankar Addya,Jayasri Das Sarma. Potential Immunomodulatory Properties of Biologically Active Components of Spices Against SARS-CoV-2 and Pan β-Coronaviruses Front. Cell. Infect. Microbiol., 27 August 2021 https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.729622

68.Mirosław Malec. Właściwości przeciwnowotworowe kurkuminy Farm Pol, 2019, 75(8): 431-436

69.D. Canistro, A. Chiavaroli, D. Cicia, F. Cimino, D. Currò, M. Dell’Agli, C. Ferrante, L. Giovannelli, S. Leone, G. Martinelli, L. Milella, E. Pagano, S. Piazza, M. Ponticelli, L. Recinella, S. Ristori, E. Sangiovanni, A. Smeriglio, A. Speciale, D. Trombetta, F. Vivarelli, THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THE CURCUMIN NUTRACEUTICAL USES: AN UPDATE/

pharmadvances Volume 3, issue 2, 2021: 421-66

70. Przemysław Czajkowski, Jolanta Nazaruk. Rola składników naturalnych w zapobieganiu chorobom neurodegeneracyjnym GERIATRIA 2014; 8: 258-263

71. Maja Uroševi´c, Ljubiša Nikoli´c, Ivana Gaji´c, Vesna Nikoli´c, Ana Dini´c, Vojkan Miljkovi´c Curcumin: Biological Activities and Modern. Pharmaceutical Forms Antibiotics 2022, 11, 135.

72.https://www.spandidos-publications.com/10.3892/etm.2015.2749;

73.https://www.hindawi.com/journals/bmri/2014/186864/

74.Viruses 2021,13(10), 1914](https://www.mdpi.com/1999-4915/13/10/1914)

75. Dr Ajay Goel Kurkumina. Odpowiedź natury na raka i inne przewlekłe choroby. Wydawnictwo Biały Wiatr. Rzeszów 2016.

76.Z. T. Nowak. Apteka Natury ma leki na wirusy.Wydawnictwo AA, Kraków 2020.

77. https://www.mdpi.com/2072-6643/14/1/32

78. Rattis BAC, Ramos SG, Celes MRN. Curcumin as a potential treatment for COVID-19. Front Pharmacol 2021; 12:675287.

79.Ahmadi R, Salari S. Sharifi MD i wsp. Oral nano-curcumin formulation efficacy in the management of mild to moderate outpatient COVID-19: A randomized triple-blind placebocontrolled clinical trial. Food Sci Nutr 2021; 9:4068-75

80. Pawar KS, Mastud RN, Pawar SK i wsp. Oral curcumin with piperine as adjuvant therapy for the treatment of COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Front Pharmacol 2021; 12:669362.

81. Matławska I. Fitoterapia w zapobieganiu, leczeniu i przeciwdziałaniu objawom ubocznym po przebyciu COVID-19. Post Fitoter 2021; 22(4): 239-250