Wywołana przez szczepionkę immunologiczna małopłytkowość zakrzepowa i zakrzepica zatok żylnych mózgu po szczepieniu COVID-19; przegląd systematyczny.

Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia and cerebral venous sinus thrombosis post COVID-19 vaccination; a systematic review.

Wprowadzenie:

Powszechnie zgłaszanymi działaniami niepożądanymi szczepionki COVID-19 są: miejscowa reakcja w miejscu wstrzyknięcia, a następnie kilka niespecyficznych objawów grypopodobnych. Jednakże wystąpiły też, rzadkie przypadki indukowanej szczepionką immunologicznej, zakrzepowej małopłytkowości (VITT) i zakrzepicy zatok żylnych mózgu (CVST) po szczepionkach zawierających wektory wirusowe (szczepionka ChAdOx1 nCoV-19, szczepionka Ad26.COV2). W niniejszej pracy dokonano systematycznego przeglądu, opisano przypadki CVST i VITT po szczepieniu COVID-19.

Metody:

Ten przegląd systematyczny przeprowadzono zgodnie z zaleceniami Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Przeglądu dokonano w bazie PubMed do 19 maja 2021 roku.

Użyto następujących słów kluczowych: COVID Vaccine & Neurology, AstraZeneca COVID vaccine, ChAdOx1 nCoV-19 COVID, szczepionka COVID, AZD1222 szczepionka COVID, Janssen szczepionka COVID, Johnson & Johnson szczepionka COVID, Ad26.COV2 szczepionka COVID.

Autorzy ocenili streszczenia i tytuły każdego artykułu pod kątem ich przeanalizowania i włączenia do badania. Zebrano doniesienia na temat poszczepiennych CVST i VITT u ludzi.

Wyniki:

Do 19 maja znaleźliśmy 877 artykułów zawierających poszukiwane hasła. Znaleziono 12 artykułów, w których przedstawiono łącznie charakterystykę kliniczną 36 pacjentów z CVST i VITT po szczepionce ChAdOx1 nCoV-19. Ponadto odnotowano dwa artykuły, w których przedstawiono 13 pacjentów z CVST i VITT po szczepionce Ad26.COV2. Większość pacjentów to były kobiety. Objawy wystąpiły w ciągu tygodnia po podaniu pierwszej dawki szczepionki (zakres 4-19 dni). Najczęstszym objawem był ból głowy. Krwotok śródmózgowy (Intracerebral hemorrhage - ICH) i/lub krwotok podpajęczynówkowy (Subarachnoid hemorrhage - SAH), krwotok podpajęczynówkowy (SAH) wystąpił u 49% pacjentów. Liczba płytek krwi u pacjentów wynosiła od 5 do 127 ×109/l, test PF4 IgG i d-Dimer były pozytywne w większości przypadków. Spośród 49 pacjentów z CVST, co najmniej 19 chorych zmarło (39%) z powodu powikłań CVST i VITT.

Wnioski:

Pracownicy służby zdrowia powinni znać objawy kliniczne, patofizjologię, kryteria diagnostyczne i sposoby postępowania w przypadku tego rzadkiego, ale ciężkiego i potencjalnie śmiertelnego powikłania szczepienia COVID- 19. Wczesne rozpoznanie i szybkie rozpoczęcie leczenia może pomóc w zapewnieniu pacjentom korzystniejszego wyniku neurologicznego.

1. Wstęp

Pandemia COVID-19 (choroby koronawirusowej) miała niszczący wpływ na zdrowie publiczne, życie społeczne i gospodarkę na całym świecie [1-4]. .

Okazało się, że opracowanie szczepionek jest jedynym skutecznym narzędziem walki z tą sytuacją. (Czas pokazał, że to stwierdzenie mija się z prawdą, ludzie nadal chorują i nadal umierają, pomimo przyjęcia preparatów, jedynym skutecznym działaniem jest wzmacnianie wrodzonej odporności i stworzenie ludziom odpowiednich warunków środowiskowych do życia, aby czynniki środowiskowe tej odpowrności nie upośledzały, a także edukacja zdrowtna prowadzona na szeroką skale, promocja zdrowia i zapobiegania chorobom - przy.red.) Szczepionki zapobiegają ciężkiej chorobie wywołanej zakażeniem SARS-COV-2 (Niestety, osoby zaszczepione też ciężo chorują i również umierają - przy.red.) [5,6]. Dotychczas opracowano dwa rodzaje szczepionek przeciwko COVID-19.

Szczepionki zawierające mesenger RNA (mRNA), takie jak szczepionka firmy Pfizer/BioNTech (BNT162b2) i Moderna (mRNA-1273) oraz szczepionki wektorowe, np. Oxford-AstraZeneca (AZD1222 (ChAdOx1)) i Johnson &Szczepionka Johnson COVID-19 (JNJ-78436735 (Ad26.COV2⋅S)) [7].

Od czasu rozpoczęcia stosowania tych szczepionek pojawiły się obawy dotyczące ich bezpieczeństwa stosowania. Najczęstsze działania niepożądane po podaniu szczepionki COVID-19 polegają na miejscowej reakcji w miejscu wstrzyknięcia, a następnie na niespecyficznych objawach ogólnoustrojowych, takie jak ból głowy, zmęczenie, bóle mięśniowe i gorączka.

Objawy te mogą wystąpić wkrótce po szczepieniu i ustępują w krótkim czasie [6]. Jednak w niektórych rzadkich przypadkach dochodzi do wywołanej szczepionką immunologicznej zakrzepowo-zatorowej (VITT), głównie w przypadku szczepionek wektorowych [7], głównie w przypadku szczepionek zawierających wektory wirusowe [6]. Wśród tych doniesień znajdują się pacjenci z VITT i zakrzepicą zatok żylnych mózgu (CVST), ciężkim i rzadkim schorzeniem neurologicznym [8,9].

W niniejszej pracy dokonano systematycznego przeglądu przypadków CVST zgłoszonych po szczepieniu COVID-19. Opisano ich cechy kliniczne i laboratoryjne, a także i laboratoryjne, a także omówiliśmy implikacje diagnostyczne.

2. Metody

Ten przegląd systematyczny przeprowadzono zgodnie z zasadami Preferowanego Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) (ryc. 1) [10]. Przeszukano bazę PubMed do 19 maja 2021 roku., użyto następujących słów kluczowych: COVID Vaccine & Neurology, Szczepionka AstraZeneca COVID, szczepionka ChAdOx1 nCoV-19 COVID, AZD1222 Szczepionka COVID, Janssen Szczepionka COVID, Johnson & Johnson COVID, szczepionka Ad26.COV2 COVID.

Autorzy ocenili streszczenia i tytuły każdego artykułu pod kątem ich przeanalizowania i włączenia do badania, doniesienia na temat poszczepiennych CVST i VITT u ludzi (artykuły oryginalne, serie przypadków, opisy przypadków, listy, korespondencja lub krótkie komunikaty przedstawiające co najmniej 1 przypadek CVST po szczepionce COVID-19).

Włączone artykuły zostały przejrzane w pełnym tekście. Sprawdzono również odnośniki w każdym artykule. Powielone wyniki zostały usunięte. Dane z każdego artykułu zostały pobrane do programu Microsoft Excel software.

3. Wyniki i dyskusja

Do 19 maja 2021 r. znaleziono 877 artykułów zawierających poszukiwane słowa. COVID Vaccine & Neurology(175 artykułów), AstraZeneca COVID vaccine (226 artykułów), ChAdOx1 nCoV-19 COVID vaccine(86 artykułów), AZD1222 szczepionka COVID(69 artykułów), Janssen szczepionka COVID(160 artykułów), Johnson & Johnson szczepionka COVID(140 artykułów), Ad26.COV2 szczepionka COVID (21 artykułów). Spośród tych artykułów wybraliśmy odpowiednie raporty.

3.1. Szczepionka AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1)

Szczepionka COVID-19 firmy Oxford-AstraZeneca (AZD1222, ChAdOx1, i Vaxzevria) jest szczepionką zawierającą wektor wirusowy, zapobiegającą zakażeniom wirusem COVID-19. Ogólnie skuteczność tej szczepionki po 14 dniach od podania drugiej dawki wynosiła ok. 66⋅7% [11].

Częste działania niepożądane, w tym reakcja w miejscu wstrzyknięcia i ból, bóle głowy, złe samopoczucie i nudności, które na ogół ustępują w ciągu kilku dni [6]. Istnieje jednak niewiele doniesień na temat VITT po szczepieniu [9].

Według " Oceny Ryzyka Europejskiej Agencji Leków" (European Medicine Agency's Pharmacovigilance), z 34 milionów osób, które otrzymały szczepionkę AstraZeneca COVID-19 w Europejskim Obszarze Gospodarczym i Wielkiej Brytanii do dnia 4 kwietnia 2021 r., zgłoszono 169 przypadków CVST i 53 przypadki zakrzepicy żyły pępkowej, zakrzepicy żyły śledzionowej. Większość z tych przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 2 tygodni po szczepieniu i u kobiet <60 lat (Czyli w grupie wiekowej z niżyszm ryzykiem ciężkiego przebiegu COVID-19- przyp.red.)[6].

W tabeli 1 podsumowano artykuły, w których opisano CVST, związany z nią zawał żylny, zawał i udar krwotoczny, zawał tętniczy i ICH (krwotok śródmózgowy) oraz VITT po zastosowaniu szczepionki AstraZeneca COVID-19.

W tej grupie znaleźliśmy 12 artykułów, w których przedstawiono charakterystykę kliniczną 41 (36 CVST, 4 zawały, 1 ICH) pacjentów. Wśród 36 pacjentów z CVST u 16 pacjentów wystąpiło ICH i/lub krwawienie podpajęczynówkowe (SAH) (44%). Spośród wszystkich zgłoszonych przypadków (41 pacjentów), 18 pacjentów (44%) zmarło. (Warto zwrócić uwagę na wysoki odsetek śmiertelności - przyp.red.)

3.2. Szczepionka Johnson & Johnson COVID-19 (Ad26.COV2)

Szczepionka Johnson & Johnson COVID-19 jest szczepionką wektorową opartą na ludzkim adenowirusie. Została ona zmodyfikowana tak, aby zawierała gen służący do wytwarzania białka spike wirusa SARS-CoV-2, który wywołuje COVID-19 [24].

Skuteczność szczepionki wynosi około 66,1% przeciwko objawowej, umiarkowanej i ciężkim zakażeniom SARS-CoV-2 oraz około 85,4% przeciwko hospitalizacji lub zgonowi [25].

Do częstych działań niepożądanych po szczepieniu należą reakcje w miejscu wstrzyknięcia, gorączkę, dreszcze i złe samopoczucie, ale istnieją rzadkie doniesienia o zakrzepicy żylnej po szczepieniu [26].

W tabeli 2 podsumowano artykuły, w których opisano CVST i związane z nią zawał żylny i udar krwotoczny mózgu oraz VITT po szczepionce Johnson & Johnson & Johnson COVID-19. W tej grupie znaleziono 2 artykuły, w których przedstawiono 13 pacjentów. Wszyscy ci pacjenci byli płci żeńskiej. Wśród 13 zgłoszonych pacjentów z CVST, u 8 pacjentów wystąpiło ICH/SAH (61%).

3.3. CVST

Na ogół CVST dotyczy młodych dorosłych, zwłaszcza młodych kobiet. W większości przypadków u pacjentów występują możliwe do zidentyfikowania czynniki ryzyka zakrzepicy, takie jak ciąża, połóg, choroby autoimmunologiczne, doustne środki antykoncepcyjne itp. [28-31]. Diagnostyka może niekiedy stanowić wyzwanie. Objawy CVST mogą naśladować inne zaburzenia neurologiczne i mogą odzwierciedlać lokalizację objętej chorobą żyły lub zatoki [30]. Jednak ból głowy jest częstym objawem i występuje u większości pacjentów [28]. W miarę postępu choroby u pacjentów mogą pojawiać się ogniskowe objawy neurologiczne spowodowanych zawałem żylnym i napadami drgawek, co jest częstsze w porównaniu z innymi podtypami udaru, w CVST częściej występują napady drgawkowe. Dzięki odpowiednio wczesnej diagnozie i leczeniu może nastąpić pełne wyzdrowienie [32].

Wykazano, że zakażenie SARS-Cov-2 przyczynia się do rozwoju CVST [8,32].

3.4. Historia i charakterystyka kliniczna opisanych przypadków CVST związanych z VITT

Zakrzepowa małopłytkowość po szczepieniu nie jest nowym wydarzeniem w historii szczepień [33]. Jedno z pierwszych doniesień pochodzi od Brown i wsp. w 1973 roku, którzy opisali zakrzepową małopłytkowość po szczepieniu przeciwko grypie [34]. Istnieją również inne doniesienia o podobnych zdarzeniach po szczepieniu przeciwko H1N1, wściekliźnie i pneumokokom [35-38].

W tych doniesieniach jako metody leczenia proponowano kortykosteroidy, plazmaferezę i rytuksymab. Nie odnotowano jednak występowania CVST u tych pacjentów [34,37].

SARS-CoV-2 VITT jest nowo opisanym zjawiskiem po zastosowaniu wektora wirusowego COVID-19 szczepionki. W przeciwieństwie do wcześniejszych doniesień o zakrzepowej trombocytopenii po szczepieniu, u tych pacjentów przypadki CVST zgłaszano po szczepionkach COVID-19.

W tym badaniu wszystkie zgłoszone przypadki VITT i CVST zostały ogłoszone po szczepionkach AstraZeneca (ChAdOx1) i Johnson & Johnson (Ad26.COV2). Większość zgłoszonych pacjentów z CVST związanym z VITT były kobiety, łącznie zgłoszono 54 przypadki (49 przypadków CVST, 4 przypadki zawału i 1 przypadek zawału ICH), 36 kobiet, 9 mężczyzn i 9 osób o nieznanej płci.

Doustne środki antykoncepcyjne (2 przypadki), antykoncepcyjny pierścień dopochwowy (1 przypadek), hormonalna terapia zastępcza (1 przypadek) oraz otyłość (6 pacjentów) były najistotniejszymi czynnikami predysponującymi u pacjentek. (Pacjentek stosujących w/w metody nie informuje się o wyższym ryzyku wystąpienia powikłań zakrzepowo zatorowym w przypadku przyjęcia "szczepionki", a Towarzysztwo Ginekologiczne nie wspomina o przeciwskazaniach do szczepienia - przyp.red.)

Objawy wystąpiły w ciągu tygodnia po podaniu pierwszej dawki szczepienia (zakres: 4-19 dni). Ból głowy był najczęstszym objawem u pacjentów z CVST. Ponadto występowały inne objawy takie jak złe samopoczucie, wymioty, senność, utrata przytomności, niewyraźne niewyraźne widzenie, niedowład połowiczy, ból brzucha i ból pleców u niektórych pacjentów. Ból brzucha i ból pleców zgłaszano u pacjenta z jednoczesną zakrzepicą żyły wrotnej.

Krwotok podpajęczynówkowy (SAH) i krwotok śródmózgowy (ICH) były obserwowane jako następstwa zakrzepicy żyły wrotnej (ICH) były obserwowane jako następstwa CVST w dużej grupie pacjentów (24 pacjentów, 49% pacjentów z CVST). Zawał tętnicy środkowej mózgu (Middle cerebral artery - MCA) odnotowano u 4 pacjentów po podaniu szczepionki ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) (tabele 1 i 2).

Zatorowość płucna, zakrzepica żyły śledzionowej, zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, zakrzepica żył głębokich, obustronny krwotok do nadnerczy, zakrzepica żyły wrotnej, zakrzepica żyły zakrzepica żyły wrotnej, zakrzepica żyły iliofemalnej, zakrzepica żyły szyjnej wewnętrznej, i niedokrwienny zawał jelita to inne miejsca zakrzepicy u u zgłoszonych pacjentów (tabele 1 i 2).

Liczba płytek krwi wynosiła od 5 do 127 komórek×109/l, a PF4 IgG i d-Dimer były dodatnie w większości zgłoszonych przypadków. Wśród 54 pacjentów ocenianych w tym badaniu, co najmniej 21 (38,8%) pacjentów zmarło (19 przypadków CVST(39%), jeden przypadek zawału (25%) i jeden przypadek ICH) (tabele 1 i 2). Tak wysoka śmiertelność wśród pacjentów z CVST wskazuje na na znaczenie wczesnego rozpoznania i leczenia CVST i VITT po szczepieniu COVID-19 [12].

3.5. Patofizjologia

VITT klinicznie przypomina spontaniczną, autoimmunologiczną małopłytkowość indukowaną heparyną (ang. trombocytopenię indukowaną heparyną (HIT). HIT jest wywoływana przez immunoglobulinę G (IgG) aktywującą płytki krwi, przeciwciała przeciwko czynnikowi płytkowemu 4 (PF4) skompleksowanemu z heparyną. Kompleks ten następnie wiąże się z płytkowymi receptorami FcRγIIA i powoduje aktywację płytek krwi oraz powstawanie mikrocząsteczek płytkowych [39]. Te mikrocząsteczki inicjują tworzenie się skrzepów krwi i wywołując kaskadę prozakrzepową, co w konsekwencji zmniejsza liczbę płytek krwi i powoduje trombocytopenię. Co więcej, układ siateczkowo-śródbłonkowy, a zwłaszcza śledziona, usuwa płytki krwi pokryte przeciwciałami płytki krwi i pogłębia małopłytkowość [6,20,39,40].

Wykazano również, że u niektórych pacjentów wystąpiły objawy kliniczne i laboratoryjne cechy HIT, mimo że wcześniej nie otrzymywali heparyny i rozpoznawano jako samoistny autoimmunologiczny HIT. Surowice pochodzące od tych pacjentów zawierają przeciwciała, które silnie aktywują płytki nawet przy braku heparyny. Większość zgłoszonych przypadków spontanicznej HIT pacjentów było poprzedzonych operacją ortopedyczną (uwolnienie chrząstki stawu kolanowego glikozaminoglikanów lub RNA, w wyniku uszkodzenia komórek spowodowanego opaską uciskową) lub zakażenie (ekspozycja na drobnoustroje) [41].

Szczepionka AstraZeneca COVID (ChAdOx1) i Johnson & Johnson (Ad26.COV2) zawierają niekompetentne pod względem replikacji wektory adenowirusowe, odpowiednio: szympansi ChAdOx1 i ludzki Ad26.COV2⋅S. Te dwa czynniki kodują glikoproteinę spike wirusa SARS-CoV-2 [32]. Interakcje między szczepionką a płytkami krwi lub PF4 mogą odgrywać rolę w patogenezie VARS-CoV-2 [32]. Możliwe wyjaśnienie tego zjawiska jest to, że wolny DNA zawarty w szczepionkach może wiązać się z PF4 i wyzwalać autoprzeciwciała reagujące na PF4 w przebiegu VITT [19]. (ryc. 2).

Ważną obserwacją w VITT po szczepieniu COVID-19 jest jest przewaga zakrzepicy w zatokach żylnych mózgu. Chociaż HIT jest stanem prozakrzepowym, nie stwierdzono, aby występował on preferencyjnie w połączeniu z CVST. Co więcej, w badaniach obrazowych mózgu pacjentów po szczepieniu COVID-19, u których wystąpiły VITT i CVST wykryto wysoki odsetek (49% w tym badaniu) ICH i SAH [20].

Tabela 1

Wyniki badań klinicznych i laboratoryjnych pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe po szczepieniu szczepionką The Oxford-AstraZeneca COVID-19. F: kobieta, M: mężczyzna, N/A: nie dotyczy, CVST: zakrzepica zatoki żylnej mózgu, MCA: tętnica środkowa mózgu, ICH: krwotok śródmózgowy, SAH: krwotok podpajęczynówkowy, PF4: Czynnik płytkowy4.

3.6. Diagnoza

Pomimo wysokiej śmiertelności związanej z VITT i CVST po szczepieniu COVID-19, szybkie rozpoznanie i wczesne postępowanie i wczesne postępowanie prawdopodobnie doprowadzą do lepszych wyników neurologicznych. Kluczowe kryteria diagnostyczne VITT obejmują następujące elementy (muszą być spełnione wszystkie cztery kryteria):

1- Pacjent otrzymał szczepionkę AstraZeneca COVID (ChAdOx1) lub Johnson & Johnson (Ad26.COV2) w ciągu ostatnich 30 dni (między 4 a 30 dniem).

2- Obecność małopłytkowości o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Jednakże, w niektórych w niektórych przypadkach małopłytkowość może być łagodna, szczególnie w początkowym okresie VITT.

3- Obecność zakrzepicy, często w postaci CVST (mogą występować bóle głowy) lub zakrzepicy żył splanchnicznych (pacjenci mogą zgłaszać się z bólem brzucha lub pleców (lub obu) oraz nudnościami i wymiotami). Zakrzepica tętnicza występuje rzadziej.

4- Dodatni wynik testu ELISA PF4 "HIT" (heparin-induced thrombocytopenia) [42].

Mimo że przemijające bóle głowy są częstym działaniem niepożądanym szczepienia, jeśli u pacjenta utrzymują się bóle głowy, nieostre widzenie, wybroczyny, łatwe powstawanie siniaków lub krwawienie po szczepieniu AstraZeneca COVID (ChAdOx1) lub Johnson & Johnson (Ad26.COV2), CVST lub VITT należy rozważyć [42].

3.7. Zalecane badania i analizy laboratoryjne

U pacjentów z podejrzeniem CVST należy wykonać wenogram tomografii komputerowej (CTV) lub obrazowanie rezonansu magnetycznego (MRV) - są narzędziami diagnostycznymi o wysokim wskaźniku dokładności [30]. W celu wykrycia zakrzepicy w innych miejscach, należy wykonać odpowiednie badania obrazowe w oparciu o objawy [42].

Badania laboratoryjne powinny obejmować: pełną morfologię krwi (CBC) i rozmaz krwi obwodowej. i rozmaz krwi obwodowej, stężenie fibrynogenu i D-dimerów, czas protrombinowy czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny (PTT) oraz PF4-ELISA (test HIT) [32].

Jeśli u pacjenta występuje zakrzepica, a liczba płytek krwi jest prawidłowa po szczepieniu AstraZeneca COVID (ChAdOx1) lub Johnson & Johnson (Ad26.COV2), należy rozważyć wczesne stadium VITT [42].

3.8. Strategie leczenia

U pacjentów z podejrzeniem zakażenia należy unikać stosowania heparyny, do czasu wykluczenia VITT [42]. Ścisła współpraca między neurologiem, hematologiem i innymi konsultantami z odpowiednim doświadczeniem jest podstawą postępowania w przypadku zakrzepicy układowej związanej z VITT i CVST [32]. Mimo bardzo ograniczonych danych na temat strategii leczenia, zaleca się podawanie dożylnej immunoglobuliny (IVIG) (1 g/kg mc.) codziennie przez dwa dni po wykryciu przeciwciał PF4 [32]. IVIG utrudnia klirens płytek krwi wywołany przez przeciwciała i może również zmniejszać aktywację płytek krwi poprzez blokowanie płytkowych receptorów receptorów FcRγIIA [40]. Niektórzy eksperci zalecają stosowanie dużych dawek glikokortykoidów, co może poprawić liczbę płytek krwi w ciągu kilku dni [40]. Plazmafereza może być potencjalnie kolejną opcją leczenia, która może tymczasowo zmniejszyć stężenie przeciwciał patologicznych i poprawić koagulopatię [12].

Należy unikać przetaczania płytek krwi ze względu na ryzyko dalszej przeciwciał aktywacji płytek krwi i koagulopatii [12]. Można rozważyć stosowanie nieheparynowych antykoagulantów, w tym bezpośrednich doustnych inhibitorów czynnika Xa (Apixaban, Rivaroxaban), bezpośrednich inhibitorów trombiny (Argatroban, (Argatroban, Biwalirudyna) oraz pośrednich (zależnych od antytrombiny) inhibitorów czynnika Xa inhibitory: Danaparoid, Fondaparynuks, w terapeutycznych dawkach antykoagulantów [19].

W ciężkiej trombocytopenii (tj.<20 000 na mm3) lub niskim stężeniu fibrynogenu, strategia dawkowania może wymagać zmiany [32]. U pacjentów w stanie krytycznym preferowane są środki parenteralne o krótkim okresie półtrwania [19,32]. Nawet w przypadku wystąpienia wtórnego ICH, w CVST należy stosować antykoagulację, aby zapobiec postępującej zakrzepicy [32].

Po uzyskaniu pełnego powrotu liczby płytek krwi i braku innych przeciwwskazań, sugeruje się stosowanie bezpośrednich doustnych antykoagulantów lub antagonistów witaminy K w postępowaniu podostrym/przewlekłym [32] (ryc. 3).

3.9. Ryzyko i korzyści wynikające ze szczepień

Istnieje około 1 do 2% ryzyko śmiertelności i kilka potencjalnych długoterminowych następstw u pacjentów z COVID-19 [4,43]. U pacjentów z przewlekłymi chorobami podstawowymi lub u pacjentów przyjmujących określone leki, wskaźnik ten może być jeszcze wyższe [44]. Z drugiej strony, szczepienie ma znaczący wpływ na zapobieganie ciężkim zakażeniom SARS-Cov-2 i i wynikających z nich powikłań [25], przy czym odsetek ciężkich powikłań jest niezwykle niski.

Jak wstępnie oszacowano (Autorzy atykułu nie odnoszą się w żadnes sposób do tego, że zgłąszane jest od 1 do 10% NOP - przyp.red.) , częstość występowania VITT wynosi prawdopodobnie 1 przypadek na 100 000 ekspozycji na szczepionkę [40]. W związku z tym szczepienie przeciwko COVID-19 powinno być zdecydowanie zalecane, ponieważ korzyści przewyższają potencjalne ryzyko [40]. Jednak monitorowanie działań niepożądanych szczepionki jest niezbędne i powinno być prowadzone przez władze sanitarne.

4. Wnioski

Pracownicy służby zdrowia powinni znać objawy kliniczne, patofizjologii, kryteriów diagnostycznych i strategii postępowania w przypadku CVST związanego z VITT po szczepieniu COVID-19. Mimo że bardzo rzadkie, zjawisko to jest poważne i potencjalnie śmiertelne. Promocja diagnostyki i szybkiego rozpoczęcie odpowiedniego leczenia mogą pomóc zapewnić pacjentom lepsze wyniki neurologiczne [22].

Tabela 2

Zgłoszenia CVST po szczepionce Johnson & Johnson COVID-19. F: kobieta, M: mężczyzna, N/A: nie dotyczy, CVST: zakrzepica zatok żylnych mózgu, ICH: krwotok śródmózgowy, PF4: czynnik płytkowy4.ICH: krwotok śródmózgowy, PF4: czynnik płytkowy4.

Ryc. 2. Możliwy mechanizm działania VITT po Szczepionki wektorowe. Wolny DNA zawarty wszczepionce może wiązać się z PF4 i wywoływać immunoglobulinę G (IgG) aktywującą płytki krwi.przeciwciała. Kompleks ten następnie wiąże się z płytkowych receptorów FcRγIIA i powodujeaktywację płytek krwi i tworzenie mikrocząsteczek mikrocząsteczek płytek krwi. Te mikrocząsteczki inicjują tworzenie się skrzepów krwi i indukują kaskadę prozakrzepową, co w konsekwencjizmniejsza liczbę płytek krwi i powoduje trombocytopenię. Co więcej, układ siateczkowo-śródbłonkowy Ponadto układ siateczkowo-śródbłonkowy, a zwłaszcza śledziona, usuwa płytki krwi pokryte przeciwciałami i pogłębia małopłytkowość. PF4: czynnik płytkowy Czynnik 4, IgG: immunoglobulina G. Created in BioRender.com przez MN.

Ryc. 3. Podejście do pacjentów z CVST i VITT. CTV: wenografia tomografii komputerowej, MRV: wenografia rezonansu magnetycznego, CBC: kompletna morfologia krwi INR: międzynarodowy współczynnik znormalizowany, PTT: czas częściowej tromboplastyny, PF4: czynnik płytkowy4, HIT: trombocytopenia indukowana heparyną.

Deklaracja interesów konkurencyjnych

Brak.

Piśmiennictwo:

[1] F. Vahabizad, M. Sharifian Dorche, P. Mohammadi, K. Khatibi, A. Mowla, COVID-19-related acute ischemic stroke in young adults: what is the optimal antithrombotic regimen for secondary prevention? J. Neurol. Res. 10 (5) (2020) 203-206.

[2] A. Mowla, Stroke care during the COVID-19 pandemic; a global challenge, Iran J.Med. Sci. 45 (5) (2020) 323-324.

[3] A. Mowla, S. Sizdahkhani, M. Sharifian-Dorche, P. Selvan, B.A. Emanuel, M.S. Tenser, et al., Unusual pattern of arterial macrothrombosis causing stroke in a young adult recovered from COVID-19, J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 29 (12) (2020) 105353.

[4] M. Sharifian-Dorche, P. Huot, M. Osherov, D. Wen, A. Saveriano, P.S. Giacomini, et al., Neurological complications of coronavirus infection; a comparative review and lessons learned during the COVID-19 pandemic, J. Neurol. Sci. 417 (2020) 117085.

[5] S. Shahjouei, M. Anyaehie, E. Koza, G. Tsivgoulis, S. Naderi, A. Mowla, et al., SARSCoV-2 is a culprit for some, but not all acute ischemic strokes: a report from the multinational COVID-19 stroke study group, J. Clin. Med. 10 (5) (2021).

[6] A.F. Hernandez, D. Calina, K. Poulas, A.O. Docea, A.M. Tsatsakis, Safety of COVID-19 vaccines administered in the EU: should we be concerned? Toxicol. Rep. 8 (2021) 871-879.

[7] D. Calina, A.O. Docea, D. Petrakis, A.M. Egorov, A.A. Ishmukhametov, A.G. Gabibov, et al., Towards effective COVID19 vaccines: updates, perspectives and challenges (review), Int. J. Mol. Med. 46 (1) (2020) 3-16.

[8] V.R. Ostovan, R. Foroughi, M. Rostami, M. Almasi-Dooghaee, M. Esmaili, A.A. Bidaki, et al., Cerebral venous sinus thrombosis associated with COVID-19: a case series and literature review, J. Neurol. 22 (2021 Feb) 1-12.

[9] I. See, J.R. Su, A. Lale, E.J. Woo, A.Y. Guh, T.T. Shimabukuro, et al., US case reports of cerebral venous sinus thrombosis with thrombocytopenia after Ad26. COV2.S vaccination, March 2 to April 21, 2021, JAMA 325 (24) (2021)

2448-2456.

[10] B. Hutton, G. Salanti, D.M. Caldwell, A. Chaimani, C.H. Schmid, C. Cameron, et al.,The PRISMA extension statement for reporting of systematic reviews incorporating network meta-analyses of health care interventions: checklist and explanations, Ann. Intern. Med. 162 (11) (2015) 777-784.

[11] M. Voysey, S.A. Costa Clemens, S.A. Madhi, L.Y. Weckx, P.M. Folegatti, P.K. Aley, et al., Single-dose administration and the influence of the timing of the booster dose on immunogenicity and efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine: a pooled analysis of four randomised trials, Lancet 397 (10277) (2021) 881-891.

[12] M. Scully, D. Singh, R. Lown, A. Poles, T. Solomon, M. Levi, et al., Pathologic antibodies to platelet factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination, N. Engl. J. Med. 384 (23) (2021) 2202-2211.

[13] N.H. Schultz, I.H. Sorvoll, A.E. Michelsen, L.A. Munthe, F. Lund-Johansen, M. T. Ahlen, et al., Thrombosis and thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination, N. Engl. J. Med. 384 (22) (2021) 2124-2130.

[14] A. Bayas, M. Menacher, M. Christ, L. Behrens, A. Rank, M. Naumann, Bilateral superior ophthalmic vein thrombosis, ischaemic stroke, and immune thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination, Lancet 397 (10285) (2021), e11.

[15] R.A. Blauenfeldt, S.R. Kristensen, S.L. Ernstsen, C.C.H. Kristensen, C.Z. Simonsen, A.M. Hvas, Thrombocytopenia with acute ischemic stroke and bleeding in a patient newly vaccinated with an adenoviral vector-based COVID-19 vaccine, J. Thromb. Haemost. 19 (7) (2021) 1771-1775.

[16] G.P. Castelli, C. Pognani, C. Sozzi, M. Franchini, L. Vivona, Cerebral venous sinus thrombosis associated with thrombocytopenia post-vaccination for COVID-19, Crit. Care 25 (1) (2021) 137.

[17] V. D’Agostino, F. Caranci, A. Negro, V. Piscitelli, B. Tuccillo, F. Fasano, et al., A rare case of cerebral venous thrombosis and disseminated intravascular coagulation temporally associated to the COVID-19 vaccine administration, J. Pers.

Med. 11 (4) (2021).

[18] M. Franchini, S. Testa, M. Pezzo, C. Glingani, B. Caruso, I. Terenziani, et al., Cerebral venous thrombosis and thrombocytopenia post-COVID-19 vaccination, Thromb. Res. 202 (2021) 182-183.

[19] A. Greinacher, T. Thiele, T.E. Warkentin, K. Weisser, P.A. Kyrle, S. Eichinger, Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 vaccination, N. Engl. J.Med. 384 (22) (2021) 2092-2101.

[20] P.R. Mehta, S. Apap Mangion, M. Benger, B.R. Stanton, J. Czuprynska, R. Arya, et al., Cerebral venous sinus thrombosis and thrombocytopenia after COVID-19 vaccination - a report of two UK cases, Brain Behav. Immun. 95 (2021) 514-517.

[21] M.E. Wolf, B. Luz, L. Niehaus, P. Bhogal, H. Bazner, H. Henkes, Thrombocytopenia and intracranial venous sinus thrombosis after “COVID-19 vaccine AstraZeneca" exposure, J. Clin. Med. 10 (8) (2021).

[22] T.H. Bjornstad-Tuveng, A. Rudjord, P. Anker, Fatal cerebral haemorrhage after COVID-19 vaccine, Tidsskr. Nor. Laegeforen. 141 (2021).

[23] M. Tobaiqy, H. Elkout, K. MacLure, Analysis of thrombotic adverse reactions of COVID-19 AstraZeneca vaccine reported to eudravigilance database, Vaccine (Basel) 9 (4) (2021).

[24] N.B. Mercado, R. Zahn, F. Wegmann, C. Loos, A. Chandrashekar, J. Yu, et al., Single-shot Ad26 vaccine protects against SARS-CoV-2 in rhesus macaques, Nature 586 (7830) (2020) 583-588.

[25] FDA authorizes Johnson & Johnson COVID-19 vaccine, Med. Lett. Drugs Ther. 63 (1620) (2021) 41-42.

[26] J.R. MacNeil, J.R. Su, K.R. Broder, A.Y. Guh, J.W. Gargano, M. Wallace, et al., Updated recommendations from the advisory committee on immunization practices for use of the Janssen (Johnson & Johnson) COVID-19 vaccine after reports of thrombosis with thrombocytopenia syndrome among vaccine recipients - United States, April 2021, MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 70 (17) (2021) 651-656.

[27] K.L. Muir, A. Kallam, S.A. Koepsell, K. Gundabolu, Thrombotic thrombocytopenia after Ad26.COV2.S vaccination, N. Engl. J. Med. 384 (20) (2021) 1964-1965.

[28] B. Shakibajahromi, A. Borhani-Haghighi, S. Haseli, A. Mowla, Cerebral venous sinus thrombosis might be under-diagnosed in the COVID-19 era, eNeurologicalSci 20 (2020) 100256.

[29] B. Shakibajahromi, A. Borhani-Haghighi, M. Ghaedian, F. Feiz, H. Molavi Vardanjani, A. Safari, et al., Early, delayed, and expanded intracranial hemorrhage in cerebral venous thrombosis, Acta Neurol. Scand. 140 (6) (2019) 435-442.

[30] B. Shakibajahromi, A.B. Haghighi, A. Salehi, H.M. Vardanjani, M. Ghaedian, A. Safari, et al., Clinical and radiological characteristics and predictors of outcome of cerebral venous sinus thrombosis, a hospital-based study, Acta Neurol. Belg. 120 (4) (2020) 845-852.

[31] A. Mowla, B. Shakibajahromi, S. Shahjouei, A. Borhani-Haghighi, N. Rahimian, H. Baharvahdat, et al., Cerebral venous sinus thrombosis associated with SARSCoV-2; a multinational case series, J. Neurol. Sci. 419 (2020) 117183.

[32] American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council L, Diagnosis and management of cerebral venous sinus thrombosis with vaccineinduced thrombotic thrombocytopenia, Stroke 52 (7) (2021) 2478-2482.

[33] I. Yavasoglu, Vaccination and thrombotic thrombocytopenic Purpura, Turk. J. Haematol. 37 (3) (2020) 218-219.

[34] R.C. Brown, T.E. Blecher, E.A. French, P.J. Toghill, Thrombotic thrombocytopenic purpura after influenza vaccination, Br. Med. J. 2 (5861) (1973) 303.

[35] Y. Kojima, H. Ohashi, T. Nakamura, H. Nakamura, H. Yamamoto, Y. Miyata, et al., Acute thrombotic thrombocytopenic purpura after pneumococcal vaccination,Blood Coagul. Fibrinolysis 25 (5) (2014) 512-514.

[36] G. Kadikoylu, I. Yavasoglu, Z. Bolaman, Rabies vaccine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura, Transfus. Med. 24 (6) (2014) 428-429.

[37] R. Hermann, A. Pfeil, M. Busch, C. Kettner, D. Kretzschmar, A. Hansch, et al., Very severe thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) after H1N1 vaccination, MedKlin (Munich) 105 (9) (2010) 663-668.

[38] N. Ramakrishnan, L.P. Parker, Thrombotic thrombocytopenic purpura following influenza vaccination-a brief case report, Conn. Med. 62 (10) (1998) 587-588.

[39] C. Vayne, T.H. Nguyen, J. Rollin, N. Charuel, A. Poupon, C. Pouplard, et al., Characterization of new monoclonal PF4-specific antibodies as useful tools for studies on typical and autoimmune heparin-induced thrombocytopenia, Thromb. Haemost. 121 (3) (2021) 322-331.

[40] D.B. Cines, J.B. Bussel, SARS-CoV-2 vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia, N. Engl. J. Med. 384 (23) (2021) 2254-2256.

[41] A. Greinacher, K. Selleng, T.E. Warkentin, Autoimmune heparin-induced thrombocytopenia, J. Thromb. Haemost. 15 (11) (2017) 2099-2114.

[42] K.R. McCrae, Thrombotic thrombocytopenia due to SARS-CoV-2 vaccination, Cleve. Clin. J. Med. (2021 May 6).

[43] A.A. Dmytriw, K. Phan, C. Schirmer, F. Settecase, M.K.S. Heran, A. Efendizade, et al., Ischaemic stroke associated with COVID-19 and racial outcome disparity in North America, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 91 (12) (2020) 1362-1364.

[44] M. Sharifian-Dorche, M.A. Sahraian, G. Fadda, M. Osherov, A. Sharifian-Dorche, M. Karaminia, et al., COVID-19 and disease-modifying therapies in patients withdemyelinating diseases of the central nervous system: a systematic review, Mult. Scler. Relat. Disord. 50 (2021) 102800.

Czy w obliczu ryzyka wystąpienia tak groźnych wysoce śmiertelnych powikłań można kogokolwiek zmuszać do poddania się takiej procedurze medycznej??? - przyp.red.