Profilaktyka i leczenie
"Wpływ wczesnego leczenia fluwoksaminą na ryzyko opieki w nagłych wypadkach i hospitalizacji wśród pacjentów z COVID-19: randomizowane, platformowe badanie kliniczne TOGETHER" - kolejne badanie opublikowane w literaturze naukowej, które poszerza naszą wiedzę o możliwościach leczenia infekcji koronawirusowej.
https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(21)00448-4/fulltext
Opublikowano 27 października 2021r.
"Nasze badanie wykazało, że fluwoksamina, niedrogi istniejący lek, zmniejsza potrzebę zaawansowanej opieki nad chorymi w tej populacji wysokiego ryzyka."
Streszczenie
Tło
Ostatnie dowody wskazują na potencjalną terapeutyczną rolę fluwoksaminy w COVID-19. W badaniu TOGETHER u pacjentów z ostrymi objawami COVID-19, chcieliśmy ocenić skuteczność fluwoksaminy w porównaniu z placebo w zapobieganiu hospitalizacji definiowanej jako zatrzymanie w nagłych przypadkach COVID-19 lub przeniesienie do szpitala trzeciego stopnia z powodu COVID-19.
Metody
To kontrolowane placebo, randomizowane, adaptacyjne badanie platformowe przeprowadzone wśród brazylijskich dorosłych z objawami wysokiego ryzyka, które potwierdziły dodatni wynik SARS-CoV-2, obejmowało kwalifikujących się pacjentów z 11 ośrodków klinicznych w Brazylii ze znanym czynnikiem ryzyka progresji do ciężkiej choroby. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) albo do fluwoksaminy (100 mg dwa razy dziennie przez 10 dni) albo do placebo (lub do innych grup terapeutycznych, o których tutaj nie wspomniano). Zespół badawczy, personel ośrodka i pacjenci nie wiedzieli kto do jakiej grupy został przydzielony. Naszym głównym punktem końcowym był złożony punkt końcowy hospitalizacji zdefiniowany jako zatrzymanie w nagłych przypadkach COVID-19 lub przeniesienie do szpitala trzeciego stopnia z powodu COVID-19 do 28 dni po losowym przydzieleniu na podstawie zamiaru leczenia. Zmodyfikowany zamiar leczenia badani pacjenci otrzymujący leczenie przez co najmniej 24 godziny przed zdarzeniem pierwszorzędowego wyniku końcowego oraz analiza zgodnie z protokołem badali pacjentów z wysokim poziomem przestrzegania zaleceń (>80%). Zastosowaliśmy Bayesowskie ramy analityczne, aby ustalić efekty wraz z prawdopodobieństwem powodzenia interwencji w porównaniu z placebo. Badanie jest zarejestrowane na ClinicalTrials.gov (NCT04727424) i jest w toku.
Wyniki
Zespół badawczy przebadał 9803 potencjalnych uczestników tego badania. Badanie rozpoczęto 2 czerwca 2020 r., a obecny protokół donosi o randomizacji do fluwoksaminy od 20 stycznia do 5 sierpnia 2021 r., kiedy to grupy próbne zostały zatrzymane ze względu na przewagę. 741 pacjentów przydzielono do fluwoksaminy, a 756 do placebo. Średni wiek uczestników wynosił 50 lat (zakres 18-102 lat); 58% stanowiły kobiety. Odsetek pacjentów obserwowanych w nagłych przypadkach COVID-19 przez ponad 6 godzin lub przeniesionych do szpitala trzeciego stopnia z powodu COVID-19 był niższy w grupie fluwoksaminy w porównaniu z placebo (79 [11%] z 741 vs 119 [16% ] z 756); ryzyko względne [RR] 0,68; 95% przedział wiarygodny bayesowski [95% BCI]: 0,52-0,88), z prawdopodobieństwem wyższości 99,8% powyżej ustalonego progu przewagi 97,6% (różnica ryzyka 5,0%). Spośród złożonych zdarzeń pierwszorzędowych, 87% stanowiły hospitalizacje. Wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego były podobne w zmodyfikowanej analizie zgodnej z zamiarem leczenia (RR 0,69, 95% BCI 0,53-0,90) i większe w analizie zgodnej z protokołem (RR 0,34, 95% BCI, 0,21-0,54). W pierwotnej analizie zgodnej z zamiarem leczenia wystąpiło 17 zgonów w grupie fluwoksaminy i 25 zgonów w grupie placebo (iloraz szans [OR] 0,68, 95% CI: 0,36-1,27). Wystąpił jeden zgon w grupie fluwoksaminy i 12 w grupie placebo w populacji zgodnej z protokołem (OR 0,09; 95% CI 0,01-0,47). Nie znaleźliśmy znaczących różnic w liczbie zdarzeń niepożądanych, które pojawiły się podczas leczenia wśród pacjentów w grupach fluwoksaminy i placebo.
Interpretacja
Leczenie fluwoksaminą (100 mg dwa razy dziennie przez 10 dni) wśród pacjentów ambulatoryjnych wysokiego ryzyka z wcześnie zdiagnozowanym COVID-19 zmniejszyło potrzebę hospitalizacji definiowanej jako zatrzymanie w nagłych przypadkach COVID-19 lub przeniesienie do szpitala trzeciego stopnia.
Dyskusja
Jest to, zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, pierwsze duże, randomizowane, kontrolowane badanie mające na celu sprawdzenie skuteczności fluwoksaminy w ostrym leczeniu COVID-19. Stwierdziliśmy klinicznie istotne bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 5,0% i zmniejszenie RR o 32% w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego hospitalizacji zdefiniowanego jako zatrzymanie w nagłych przypadkach COVID-19 lub przeniesienie do szpitala trzeciego stopnia z powodu COVID-19, w konsekwencji podawanie fluwoksaminy przez 10 dni. To badanie jest dopiero drugim badaniem, które wykazało istotną korzyść z leczenia lekiem o zmienionym przeznaczeniu we wczesnej populacji leczenia./13/
Nasze odkrycia reprezentują pełną analizę badania po tym, jak DSMC zaleciło przerwanie aktywnej grupy fluwoksaminy i wszystkich 28-dniowych obserwacji losowo przydzielonych pacjentów. Biorąc pod uwagę bezpieczeństwo, tolerancję, łatwość użycia, niski koszt i powszechną dostępność fluwoksaminy, odkrycia te mogą mieć wpływ na krajowe i międzynarodowe wytyczne dotyczące klinicznego leczenia COVID-19.
Nasze wyniki są zgodne z wcześniejszym mniejszym badaniem przeprowadzonym w USA (kierowanym przez EJL i AMR)./6/
W badaniu tym zastosowano wyższą dawkę fluwoksaminy (100 mg trzy razy dziennie przez 15 dni) i obejmowało grupę niższego ryzyka dla pierwszorzędowego punktu końcowego, ale nie stwierdzono pogorszenia klinicznego wśród 80 pacjentów otrzymujących fluwoksaminę w porównaniu do sześciu przypadków wśród 72 pacjentów otrzymujących placebo. Duże badanie obserwacyjne z Francji objęło inną populację, 7230 hospitalizowanych pacjentów z COVID-19, i wykazało zmniejszenie liczby przypadków intubacji lub zgonów po zastosowaniu SSRI./5/
Mechanizm leżący u podstaw fluwoksaminy w chorobie COVID-19 pozostaje niepewny. Chociaż hipotezy obejmują kilka potencjalnych mechanizmów,/4/
głównym powodem początkowych badań nad fluwoksaminą jako lekiem na COVID-19 było jej działanie przeciwzapalne poprzez aktywację S1R./14/
S1R jest białkiem opiekuńczym retikulum endoplazmatycznego (ER) zaangażowanym w wiele funkcji komórkowych,/15/
w tym regulacja odpowiedzi na stres ER - odpowiedź na niesfałdowane białka i regulacja produkcji cytokin w odpowiedzi na wyzwalacze zapalne./16/
W obecności fluwoksaminy, S1R może zapobiegać łączeniu się i aktywacji mRNA białka X-box 1, kluczowego regulatora produkcji cytokin, w tym interleukin IL-6, IL-8, IL-1β przez czujnik stresu ER, enzym 1α wymagający inozytolu i IL-12. W badaniu z 2019 r. przeprowadzonym przez Rosena i współpracowników fluwoksamina wykazała korzyści w przedklinicznych modelach zapalenia i sepsy dzięki temu mechanizmowi./16/
Drugim mechanizmem może być działanie przeciwpłytkowe fluwoksaminy./17/
SSRI mogą zapobiegać ładowaniu serotoniny do płytek krwi i hamować aktywację płytek krwi, co może zmniejszyć ryzyko zakrzepicy, a te działania przeciwpłytkowe mogą mieć działanie kardioprotekcyjne. Wreszcie inny potencjalny mechanizm działania może być związany z wpływem fluwoksaminy na zwiększenie poziomu melatoniny w osoczu./16/
Potrzebne są badania in vitro i badania na zwierzętach, aby pomóc wyjaśnić najbardziej prawdopodobny mechanizm (mechanizmy). Badania biomarkerów uwzględnione jako część przyszłych randomizowanych badań kontrolowanych mogą również pomóc w wyjaśnieniu mechanizmów.
Od początku pandemii COVID-19 na stronie ClinicalTrials.gov zarejestrowano ponad 2800 randomizowanych kontrolowanych badań. Jednak zgłoszono mniej niż 300 badań, a większość badań klinicznych była niewielka i niewystarczająca, a liczebność próbek była mniejsza niż 100. W wielu przypadkach rekrutacja do tych badań zakończyła się niepowodzeniem, ponieważ lokalne epidemie występują falami i mają zrównoważoną infrastrukturę w celu utrzymania personelu lub brakuje lokalnego zainteresowania rekrutacją. Badaniami, które zapewniają najlepszą wiedzę medyczną, są zwykle badania na większej platformie, takie jak Solidarity/17/,Recovery/18/,Pronciple/11/ i REMAP-CAP/19/.
W rezultacie aktywnie współpracujemy z innymi badaczami prowadzącymi badania z nakładającymi się interwencjami, aby mogli być świadomi naszych decyzji dotyczących badania i ustalić, czy powinni wpływać na swoje badania.
Mocne strony naszego badania obejmują szybką rekrutację i rejestrację pacjentów wysokiego ryzyka rozwoju ciężkiego COVID-19. Nasza strategia rekrutacyjna zakłada zaangażowanie w lokalny system zdrowia publicznego, co pozwala na rekrutację często przekraczającą 20 pacjentów dziennie. Do badania włączono tylko uczestników ze zdiagnozowanym COVID-19 i mniej niż 7 dniami od wystąpienia objawów za pomocą dostępnego w handlu szybkiego testu antygenowego COVID-19 (Panbio, Abbott Rapid Diagnostics Jena, Jena, Niemcy). Zgodność pozytywnych testów COVID-19 z RT-PCR została oceniona w grupie uczestników z oceną PCR i stwierdzono zgodność większą niż 99% w obu testach zebranych na początku. Do tego badania nie włączyliśmy uczestników bez pozytywnych testów na COVID-19, ani tych, którzy mieli bezobjawowy SARS-CoV-2 pozytywny. Naszym głównym wynikiem jest hospitalizacja zdefiniowana jako zatrzymanie w nagłych przypadkach COVID-19 przez ponad 6 godzin lub przeniesienie do szpitala trzeciego stopnia z powodu COVID-19. Komisja ds. orzekania o zdarzeniach liczyła czasy oczekiwania pacjentów jako przyczyniające się do pierwszorzędowego punktu końcowego.
W odpowiedzi na brazylijską epidemię opracowano wyspecjalizowane placówki ratunkowe i uznaliśmy, że przedłużona obserwacja i leczenie w tych placówkach ma równoważne znaczenie z hospitalizacją, ponieważ wielu pacjentów, którzy zwykle byliby hospitalizowani, nie miało takiej możliwości z powodu nadmiernej liczby pacjentów w szpitalach. W naszym badaniu 87% wszystkich zdarzeń pierwszorzędowych ostatecznie doprowadziło do przeniesienia do szpitala trzeciego stopnia. Pacjenci obserwowani zarówno na oddziałach ratunkowych, jak iw szpitalu byli liczeni tylko raz. Nasze analizy podgrup badały wstępnie określone grupy populacji, a testy interakcji nie wykryły różnych efektów dla żadnej podgrupy. Płeć żeńska została zidentyfikowana jako istotna podgrupa faworyzująca fluwoksaminę, podczas gdy płeć męska nie, jednak nie wykryliśmy różnic między grupami.
Nasze rozumienie epidemiologii COVID-19, a także postępu choroby i wyników ewoluowało od rozpoczęcia tego badania platformy w czerwcu 2020 r. Wczesne badania oceniały wpływ interwencji na miano wirusa i usuwanie wirusa, podczas gdy późniejsze badania oceniają również więcej wyników klinicznych. Wprowadziliśmy poprawki w badaniu zgodnie z wcześniej określonymi zasadami i w porozumieniu z odpowiednimi komisjami ds. oceny etyki, co pozwoliło nam reagować na fale epidemii przy jednoczesnym utrzymaniu wysokiego wskaźnika rekrutacji. W przeciwieństwie do wielu ambulatoryjnych badań klinicznych, nasze badanie obejmuje bezpośredni kontakt z pacjentem za pośrednictwem studentów medycyny, pielęgniarek i lekarzy, którzy odbywają wizyty domowe, a także kontrole za pośrednictwem telekomunikacji. Biorąc pod uwagę szybką rekrutację pacjentów w połączeniu z wysoką częstością występowania wizyt w sytuacjach nagłych związanych z COVID-19 i hospitalizacji, byliśmy w stanie ocenić efekty interwencji, gdy część planowanej populacji została zrekrutowana. Okres między pierwszą rekrutacją pacjenta na fluwoksaminę a ostatecznym odcięciem danych dla naszego badania wyniósł 219 dni.
Główne ograniczenia naszego badania są związane z wyzwaniami prowadzenia badania w chorobie, która nie jest dobrze scharakteryzowana. Nie ma standardu opieki, który istnieje dla wczesnego leczenia COVID-19, a różne grupy poparcia promują różne interwencje, w tym niektóre z tych ocenianych w tym i naszych poprzednich badaniach.
Co więcej, niewiele wiadomo na temat tego, kto jest najbardziej narażony na progresję choroby, ponieważ niektórzy pacjenci z licznymi czynnikami ryzyka szybko wracają do zdrowia, podczas gdy inni z mniej ustalonymi czynnikami ryzyka nie. W naszej populacji odsetek hospitalizacji był wyższy niż obserwowany w większości badań klinicznych/20/, pozwalając w ten sposób na wnioskowanie o efektach leczenia w tej populacji o wyższym ryzyku. Chociaż analiza intencji leczenia dostarcza więcej rzeczywistych dowodów niż analiza zgodnie z protokołem, odkryliśmy, że pacjenci, którzy zgłosili optymalne przestrzeganie zaleceń (ponad 80% w możliwych dniach - nasza analiza zgodnie z protokołem) odnieśli większe korzyści z leczenia, co sugeruje, że intensyfikacja przestrzegania leczenia może przynieść znaczne korzyści kliniczne. Jednak przestrzeganie może być związane z tolerancją. Z tego powodu 84 uczestników zatrzymało fluwoksaminę, a 64 uczestników zatrzymało się w grupie placebo. Wreszcie, kiedy rozpoczęło się badanie, szczepionki nie były dostępne w Brazylii, ale stały się szerzej dostępne w miarę postępu badania. Chociaż w trakcie badania zmodyfikowaliśmy kryteria włączenia i dopuściliśmy zaszczepionych pacjentów, uważamy, że miało to minimalny wpływ na pierwszorzędowy wynik końcowy, ponieważ tylko 86 (6%) z 1497 zgłosiło przynajmniej jedną dawkę szczepionki przeciw COVID-19 pod koniec badania.
Nasze badanie wykazało, że fluwoksamina, niedrogi istniejący lek, zmniejsza potrzebę zaawansowanej opieki nad chorymi w tej populacji wysokiego ryzyka. 10-dniowy kurs fluwoksaminy kosztuje około 4 USD, nawet w dobrze wyposażonych warunkach/21/.
Nasze badanie wypada korzystnie w porównaniu z efektami leczenia droższych metod leczenia, w tym przeciwciał monoklonalnych w leczeniu ambulatoryjnym/20,22,23/.
Bezwzględna liczba poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z fluwoksaminą była niższa niż w przypadku placebo, co może odzwierciedlać modulujący wpływ fluwoksaminy na ogólnoustrojowy stan zapalny u tych uczestników. Zakażenia dolnych dróg oddechowych były zgłaszane rzadziej u pacjentów w grupie fluwoksaminy niż w grupie placebo. Jest to zgodne z redukcją przyjęć do szpitala u pacjentów z potwierdzonym COVID-19 leczonych fluwoksaminą oraz z liczbowo mniejszą liczbą pacjentów wymagających wentylacji mechanicznej.
Fluwoksamina jest powszechnie dostępna, ale nie znajduje się na liście WHO Essential Medicines List /24/ podczas gdy na liście znajduje się blisko spokrewniony SSRI, fluoksetyna. Obecnie kluczowe jest ustalenie, czy istnieje efekt klasy, a leki te można stosować zamiennie w przypadku COVID-19. Ważne odkrycia, że wdychanie budezonidu skróciło czas powrotu do zdrowia /11/ wśród populacji podobnej do naszego badania i wykazującej tendencję do zmniejszania liczby hospitalizacji sugeruje, że jest to alternatywa lub dodatkowa interwencja w opiece ambulatoryjnej, którą należy ocenić. W badaniu PRINCIPLE oceniano czas do powrotu do zdrowia na podstawie zgłaszanych przez samych pacjentów powrotu do zdrowia do 28 dni po randomizacji do budezonidu/11/.
Nasze badanie różniło się, ponieważ ocenialiśmy poprawę w klasyfikacji WHO niepełnosprawności choroby do 14, a następnie 28 dnia (załącznik 2, s. 7). Wreszcie nasze badanie dotyczyło głównie pacjentów nieszczepionych. Potrzebne są dalsze dowody korzyści z leczenia, aby ustalić wpływ fluwoksaminy na populacje zaszczepione.
Stosowanie interwencji, w tym fluwoksaminy, w celu zapobiegania progresji choroby i hospitalizacji, jest krytycznie zależne od identyfikacji osób o wyższym ryzyku. Niewyselekcjonowane populacje będą miały mniejsze ryzyko. Jakie bezwzględne zmniejszenie ryzyka pogorszenia stanu klinicznego zmotywowałoby pacjentów do wyboru leczenia (prawdopodobnie około 5%, które zaobserwowaliśmy, ale być może niewiele niższe) pozostaje niepewne. Rozważania te podkreślają znaczenie opracowania zwalidowanej reguły przewidywania pogorszenia stanu pacjentów we wczesnych stadiach zakażenia COVID-19.
Bibliografia:
COVID-19 vaccination: returning to WHO's Health For All.Lancet Glob Health. 2020; 8: e1355-e1356
Accelerating clinical evaluation of repurposed combination therapies for COVID-19.Am J Trop Med Hyg. 2020; 103: 1364-1366
Fluvoxamine alleviates ER stress via induction of sigma-1 receptor.Cell Death Dis. 2014; 5e1332
Fluvoxamine: a review of its mechanism of action and its role in COVID-19.Front Pharmacol. 2021; 12652688
Association between antidepressant use and reduced risk of intubation or death in hospitalized patients with COVID-19: results from an observational study.Mol Psychiatry. 2021; (published online Feb 4.)
Fluvoxamine vs placebo and clinical deterioration in outpatients with symptomatic COVID-19: a randomized clinical trial.JAMA. 2020; 324: 2292-2300
Systematic review of basket trials, umbrella trials, and platform trials: a landscape analysis of master protocols.Trials. 2019; 20: 572
Master protocols to study multiple therapies, multiple diseases, or both.N Engl J Med. 2017; 377: 62-70
A multi-center, adaptive, randomized, platform trial to evaluate the effect of repurposed medicines in outpatients with early coronavirus disease 2019 (COVID-19) and high-risk for complications: the TOGETHER master trial protocol.Gates Open Res. 2021; 5: 117
Fluvoxamine, melatonin and COVID-19.Psychopharmacology (Berl). 2021; 238: 611
Repurposed antiviral drugs for Covid-19 - interim WHO Solidarity Trial results.N Engl J Med. 2021; 384: 497-511
Effect of early treatment with hydroxychloroquine or lopinavir and ritonavir on risk of hospitalization among patients with COVID-19: the TOGETHER randomized clinical trial.JAMA Netw Open. 2021; 4e216468
Inhaled budesonide for COVID-19 in people at high risk of complications in the community in the UK (PRINCIPLE): a randomised, controlled, open-label, adaptive platform trial.Lancet. 2021; 398: 843-855
Drug repurposing of selective serotonin reuptake inhibitors: could these drugs help fight COVID-19 and save lives?.J Clin Neurosci. 2021; 88: 163-172
Interaction of new antidepressants with sigma-1 receptor chaperones and their potentiation of neurite outgrowth in PC12 cells.Eur J Pharmacol. 2014; 727: 167-173
Modulation of the sigma-1 receptor-IRE1 pathway is beneficial in preclinical models of inflammation and sepsis.Sci Transl Med. 2019; 11eaau5266
Effect of selective serotonin reuptake inhibitors on platelet activation: can they prevent acute myocardial infarction?.Am J Cardiovasc Drugs. 2003; 3: 149-162
Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): preliminary results of a randomised, controlled, open-label, platform trial.medRxiv. 2021; (https://doi.org/2021.02.11.21249258 published online Feb 11 (preprint).)
Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe COVID-19: the REMAP-CAP COVID-19 corticosteroid domain randomized clinical trial.JAMA. 2020; 324: 1317-1329
Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis.BMJ. 2020; 370m2980
Minimum manufacturing costs, national prices and estimated global availability of new repurposed therapies for COVID-19.medRxiv. 2021; (published online June 3.) (preprint)
SARS-CoV-2 neutralizing antibody LY-CoV555 in outpatients with Covid-19.N Engl J Med. 2021; 384: 229-237
REGN-COV2, a neutralizing antibody cocktail, in outpatients with Covid-19.N Engl J Med. 2021; 384: 238-251
World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019.World Health Organization, Geneva2019
Opracowała: lek. Agata Osiniak
