Rola strategii terapii naturalnej w SARS-CoV-2

"(...) produkty pszczele znalazły zastosowanie w leczeniu wielu chorób, w tym chorób nowotworowych i immunologicznych (Yusuf i in., 2007; Więckiewicz i in., 2013). Pod tym względem miód, propolis, pyłek pszczeli i jad pszczeli wytworzone przez pszczoły mają wiele biologicznych właściwości, takich jak działanie antybiotykowe, przeciwgrzybicze, przeciwutleniające, przeciwwirusowe, hamujące, przeciwnowotworowe i immunomodulujące, chroniące wątrobę (Banskota i wsp., 2001; Tolba i in. in., 2013; Pasupuleti i in., 2017; Hashem, 2020; Shaldam i in., 2020). Poniższe sekcje zawierają przegląd struktury, patogenezy i działania mechanistycznego SARS-CoV-2 oraz potencjalnego zastosowania produktów pszczelich w leczeniu choroby.(…)

SARS-CoV-2 lub CoV jest wirusem RNA należącym do rodzaju β-Coronavirus (Paules i wsp., 2020). Wirus ten jest wirusem RNA o dodatnim znaczeniu, o wielkości około 30 kb i około 74-99% identyczności z koronawirusem odpowiednio ssaka łożyskowego (Manis javanica) i nietoperza podkowca (Rhinolophus sinicus) (Bat-CoVRaTG13) (Zhu i in., 2020b). Typowy CoV zawiera co najmniej sześć otwartych ramek odczytu (ORF) (Consortium, 2004). Pierwotna ORF (ORF1a/b) to prosta frakcja, która dotyczy całej długości rzędu i koduje szesnaście białek niestrukturalnych (nsp1-16) (Consortium, 2004; Narayanan et al., 2015). Ponadto wirus zawiera cztery główne białka strukturalne; kolec (S), otoczka (E), błona (M) i nukleokapsyd (N), które przedstawiono na Figurze 1 (Consortium, 2004; Peiris i in., 2004; Li i in., 2020a; Nadeem i in., 2020; Wrapp i in., 2020). Należy podkreślić, że wiadomo, że większość białek niestrukturalnych odgrywa znaczącą rolę w replikacji wirusa, podczas gdy białka strukturalne są niezbędne do składania cząstek i wywoływania infekcji CoV (Consortium, 2004; McBride i wsp., 2014; Astuti i Ysrafil, 2020). Co więcej, specyficzne białka strukturalne i akcentujące, takie jak makrocząsteczki HE, są również kodowane przez CoV (Chen i wsp., 2020a; Naqvi i wsp., 2020).(…)

Przeglądając dostępną literaturę, w kilku wcześniejszych badaniach zbadano obiecującą rolę niektórych naturalnych związków i ekstraktów fitochemicznych, m.in. Lycoris radiata (czerwona lilia pająka), Lindera aggregata, Pyrrosia lingua (paproć) i Artemisia annua (piołun) w leczeniu ognisk SARS (Wu i in., 2004; Hoever i in., 2005; Li i in. ., 2005; Kim i in., 2010). Biorąc pod uwagę, wspomniane wcześniej ekstrakty wykazywały różne stopnie aktywności przeciwko SARS-CoV w zakresie od umiarkowanego do silnego, a ich działanie przeciwwirusowe było zależne od dawki. Między innymi Lycoris radiata (czerwona lilia pająkowata) wykazywała najsilniejsze działanie przeciwwirusowe (Li i wsp., 2005).

Glicyryzyna, która jest substancją czynną zawartą w korzeniach lukrecji, jest kolejnym przykładem ekstraktów ziołowych, które wykazywały silne działanie przeciwwirusowe przeciwko SARS-CoV poprzez hamowanie replikacji wirusa w testach na 10 różnych szczepach klinicznych SARS-CoV (Cinatl i in. ., 2003; Hoever i in., 2005).

Co więcej, Lycorine, toksyczny krystaliczny alkaloid występujący w różnych gatunkach Amaryllidaceae i Bajkalinie (składniku tarczycy bajkalskiej), również wykazała silne działanie przeciwwirusowe przeciwko SARS-CoV (Fielding i wsp., 2020).

Co ciekawe, wykazano, że mirycetyna, scutellareina i związki fenolowe z urzetu farbiarza i gałki muszkatołowej japońskiej są silnymi antagonistami enzymów SARS-CoV, w tym helikazy nsP13 i proteazy 3CL (Lin i wsp., 2005; Ryu i wsp., 2010; Yu i in., 2012).

Ponadto niektóre naturalne fitomedycyny, np. wodny ekstrakt z mięty rybnej, pośredniczą w kilku mechanizmach przeciwwirusowych w SARS-CoV (Lau i wsp., 2008).

Należy jednak pamiętać, że zgłoszono pewne rozbieżności w wynikach, ponieważ te dane in vitro mogą nie korelować z wynikami badań in vivo, które sprawiają, że niektóre z tych naturalnych związków są stosowane jako skuteczny środek przeciwwirusowy. W kolejnych podrozdziałach zostaną przedstawione potencjalne cele hamowania na różnych etapach cyklu życia SARS-CoV-2 oraz potencjalne zastosowanie produktów pszczelich w leczeniu choroby.

Potencjalne właściwości represyjne wobec receptorów ACE-2

Przenoszenie wewnątrz- lub międzygatunkowe β-koronawirusów (CoV) wymaga interakcji między czynnikiem zakaźnym a receptorami komórki gospodarza, co skutkuje inwazją wirusa do komórek gospodarza (Li, 2016). Niektóre niedawne badania ujawniają, że ludzkie, świńskie i cywetowe linie komórkowe umożliwiają infekcję i replikację SARS-CoV-2, co wskazuje, że wirus wykorzystuje do infekcji receptor ACE2 (Hoffmann i in., 2020a; Zhu i in., 2020a; Zhu i in. ., 2020b; Letko i in., 2020; Zhou i in., 2020).

ACE2 jest ekstremalnie eksprymowany w narządach oddechowych, które czynią tkankę płuc bardzo wrażliwą (Hamming et al., 2004). Ponadto receptor ACE2 jest wyrażany w komórkach tkanki nabłonkowej jelit, nerek i serca (Zhang i Liu, 2020). Dlatego nie jest zaskakujące stwierdzenie, że blokery ACE2 są innym wyborem do kontrolowania infekcji (Ton i wsp., 2020).

Podobnie niektóre cząsteczki, takie jak GSK1838705A (inhibitor kinazy drobnocząsteczkowej), KT203 (inhibitor domeny α/β-hydrolazy), KT185 (penetrujący mózg i selektywny inhibitor ABHD6) i BMS195614 (selektywny antagonista RARα) wykazały silne powinowactwo wiązania z miejscami wiązania receptora (RBD) czynnika zakaźnego białka S. Cząsteczki te ułatwiają zarządzanie szybką infekcją poprzez uczestnictwo wirusa w punktach wejścia (Choudhary i wsp., 2020).

Dlatego też hamowanie enzymu ACE II wydaje się ważnym celem leczenia tych przypadków infekcji wywołanych przez SARS-CoV-2.

Propolis, czyli klej pszczeli, definiowany jest jako naturalna mieszanka żywiczna wytwarzana przez pszczoły poprzez ich pozyskiwanie z natury (Sforcin, 2016; Drescher i in., 2019). Pszczoła miodna wytwarza tę mieszankę, mieszając ślinę i wosk pszczeli wraz z zebranym wysiękiem z kilku źródeł botanicznych, takich jak pąki drzew i roślin (Zabaiou i in., 2017). Co ciekawe, ta mieszanina oprócz swojej roli w gojeniu się ran ma szeroki zakres działania przeciwko różnym czynnikom infekcyjnym (Pasupuleti i in., 2017; Oryan i in., 2018). Zgodnie z konsystencją surowy propolis może być wyjątkowo lepki i słabo rozpuszczalny w wodzie.

Propolis od setek lat jest ważnym elementem apiterapii. Ostatnio jest stosowany jako dodatek w imię starożytnej praktyki lekarskiej (Pobiega i in., 2018; Anjum i in., 2019). Większość aktywnych składników propolisu obejmuje rodzinę polifenoli. W tym kontekście kwasy fenolowe, flawonoidy (flawanony, flawony, flawonole itp.), stylbeny i garbniki są uważane za najbardziej aktywne polifenole propolisu (Graikou i wsp., 2015; Anjum i wsp., 2019). Ponadto kilka wcześniejszych badań in vitro i in vivo wykazało, że flawonoidy mają wysoki potencjał hamowania enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) (Hussain i wsp., 2018; Wang i wsp., 2018; Silveira i wsp., 2019). W niedawnym badaniu zmierzono i sprawdzono stałe wiązania 10 flawonoidów, w tym kwasu kawowego, estru fenetylowego kwasu kawowego, galanginy, chryzyny, rutyny, hesperetyny, mirycetyny, pinokembryny, kwercetyny i luteoliny, przy użyciu programu dotarcia molekularnego AutoDock 4.2 i porównano je z substancja referencyjna MLN-4760, która jest znana jako inhibitor ACE2 (Güler et al., 2020). Wyniki pokazały, że rutyna ma najprostszy potencjał hamujący spośród badanych cząsteczek. Oczywiście wysoki potencjał ekstraktów flawonoidów do wiązania się z receptorami ACE II wskazuje, że ten naturalny produkt pszczeli może wykazywać znaczną aktywność w leczeniu Covid-19 (Güler i wsp., 2020; Shaldam i wsp., 2020). Jednak te odkrycia muszą być poparte badaniami eksperymentalnymi.

Potencjalne właściwości hamujące enzym proteinazy

Hamowanie proteinazy czynnika zakaźnego jest kluczowym celem w opracowywaniu leków. Proteinaza podobna do 3C (3CLpro) może być proteinazą cysteinową, która hydrolizuje poliproteiny pp1a i pp1ab w celu dostarczenia celowych białek podczas replikacji wirusa. Ze względu na wyjątkowo zachowaną sekwencję i podstawowe właściwości, 3CLpro został zatwierdzony jako możliwy cel leczenia chorób układu oddechowego, takich jak MERS i COVID-19 (Kumar i wsp., 2017; Dong i wsp., 2020; Jo i wsp. al., 2020).

Ostatnio opracowano szeroką gamę naturalnych i sztucznych inhibitorów, które koncentrują się na zupełnie różnych miejscach i regionach 3CLpro (Muramatsu i wsp., 2016; He i wsp., 2020; Theerawatanasirikul i wsp., 2020; Ye i wsp., 2020). Ponieważ wyjątkowo zachowane miejsca procesu jednostki obszaru 3CLpro współdzielone przez CoV (Kumar et al., 2017; Dong et al., 2020), podjęto ogromne wysiłki w celu dokonania przeglądu tego celu w celu zaspokojenia pilnej potrzeby opracowania -terapia SARS-CoV-2 (Ton i wsp., 2020). Ich cele obejmują wcześniej zatwierdzone leki, kandydatów do zatwierdzenia i środki bioaktywne, które były znane jako potencjalne metody leczenia chorób układu oddechowego i MERS (Ton i wsp., 2020). Większość badań skupiała się na związkach małocząsteczkowych poprzez wirtualne badanie przesiewowe, które wspierały strukturę krystaliczną 3CLpro (Chen i in., 2020b).

Należy podkreślić, że naturalne produkty pszczele, takie jak flawonoidy (herbacetyna) i chalkony, są uważane za związki kandydujące, które są związane z aktywnością białkową lub obciążeniem czynnikami zakaźnymi in vitro. Ponadto, Herbacetyna (PubChem CID: 5280544) wywarła wybitne działanie hamujące, przy wartościach IC50 33,2 μM. Badanie wiązania dokowania indukowanego dopasowania z SARS-CoV 3CLpro (PDB ID: 4WY3) wykazało, że herbacetyna ukształtowała cztery wiązania H na stronie S2 oprócz klastra 8-hydroksylowego, który był niezbędny do tworzenia wiązań H z Glu166 i Gln 189 (Jo i wsp., 2020).

Co ciekawe, kilka wcześniejszych badań udokumentowało, że w pyłku pszczelim chorwackiego Cystus incanus L. wykryto galanginę, kemferol, chryzynę i pinokembrynę (Saric et al., 2009). Udokumentowano również obecność herbacetyny, mirycetyny, tricetyny, luteoliny i 3-O-metylokwercetyny (Campos i wsp., 2003). Szereg alkilowanych chalkonów wyizolowanych z Angelica keiskei oceniono pod kątem ich działania hamującego wobec SARS-CoV 3CLpro. Spośród tych chalkonów, związek z klasterem perhydroksylowym wykazał najsilniejsze działanie represyjne (IC50 = 11,4 ± 1,4 μM). Oczywiście te wcześniej wspomniane wyniki pokazują, że klaster perhydroksylowy może mieć kluczowe znaczenie dla wiązania się z SARS-CoV 3CLpro. Badania wiązania związku z 3CLpro (PDB ID: 2ZU) wykazały, że zespoły grup karbonylowych i hydroksylowych ukształtowały wiązania H odpowiednio z His163 i Ser144. Klaster perhydroksylowy uformował silne wiązanie H z bardzo ważną resztą Cys145 (Park et al., 2016).

Warto zauważyć, że miód zawiera różne związki oprócz wody, cukrów, wolnych aminokwasów, białek, enzymów, niezbędnych minerałów, witamin i licznych fitochemikaliów (Escuredo et al., 2013). Ponadto polifenole to heterogeniczne kategorie związków chemicznych, które dzielą się na flawonoidy (flawonole, flawony, flawanony, flawanole, chalkony, antocyjanidyny i izoflawony) oraz nieflawonoidy (kwasy fenolowe). Skład żywicy fenolowej w miodzie zależy głównie od jego pochodzenia kwiatowego, które może być wykorzystane jako narzędzie do klasyfikacji i uwierzytelniania, zwłaszcza w obrębie odmian jednokwiatowych (Kennedy i Wightman, 2011; Chan i in., 2013; Keckes i in., 2013; Campone i in., 2014). Co ważne, dwa związki chalkonów (2', 4'-dihydroksychalkon i 2',4'-dihydroksy 3'-metoksychalkon) zostały również znalezione w próbkach propolisu z czterokartowego regionu fitogeograficznego monte (Solórzano i in., 2012).

Potencjalne właściwości ograniczające wobec metylotransferazy

Należy podkreślić, że tworzenie czapeczki czynnika zakaźnego mRNA wymaga zwykle trzech kolejnych reakcji przyspieszających. Po pierwsze, trifosfataza RNA (TPaza) usuwa klaster c-fosforanowy z zakończenia 59-trifosforanowego (pppN) wyłaniającego się łańcucha RNA, aby uzyskać difosforan 5'-ppN. Później guanylotransferaza RNA (GTaza) przenosi monofosforan guanozyny (GMP) na 59-difosforan, aby uzyskać strukturę rdzenia czapeczki (GpppN). Następnie N7-MTaza metyluje guanylan zakańczający w pozycji N7, dostarczając strukturę cap-0 (m7GpppN) (Furuichi i Shatkin, 2000).

Biorąc pod uwagę, niższe eukarionty, takie jak drożdże, używają struktury cap-0, podczas gdy wyższe eukarionty i wirusy czasami wyraźnie metylują strukturę cap-0 w pozycji rybozy 2'-O pierwszego i drugiego nukleotydu mRNA poprzez rybozę 2'-O MTazę, które z kolei tworzą odpowiednio strukturę cap-1 i cap-2 (Furuichi i Shatkin, 2000).

Biorąc to pod uwagę, wykazano, że ryboza 2'-O-metylacja czapeczki RNA wirusa zapewniła wirusom mechanizm przezwyciężania rozpoznawania immunologicznego gospodarza (Daffis i wsp., 2010; Zust i wsp., 2011). Ponadto ostatnio doniesiono, że SARS-CoV nsp16 działa jako 2ʹ-O-MTaza, która wraz z nsp10 powoduje powstanie struktury cap-1 (Bouvet et al., 2010).

Co ciekawe, niektóre związki pszczół miodnych wykazywały wysokie powinowactwo do 2ʹ-O-metylatów. Wśród leków zatwierdzonych przez FDA, parytaprewir i tenipozyd wpływają na konwersję makrocząsteczki kolca, metylotransferazy 2′-o-rybozy, dihydroergotaminy i wenetoklaksu do makrocząsteczki nukleokapsydu i metylotransferazy 2′-o-rybozy.

Spośród produktów naturalnych amyryna (triterpeny), procyjanidyna i proantocyjanidyna (kategoria flawonoidów) wpływają na aktywność 2′-o-rybozy metylotransferazy (Kadioglu i wsp., 2020). Warto zauważyć, że głównymi związkami propolisu są triterpenoidy, których względne stężenie wynosi 74%, sterydy i diterpenoidy (Elnakady i wsp., 2017). Surowy propolis zawiera ponad trzysta różnych związków, które składają się głównie z triterpenów (50% w/w), wosków (25-30%) i fenoli (5-10%), lotnych mono- i seskwiterpenów (8-12%) oraz ostatni związek nadaje propolisowi typowy smolisty zapach (Huang et al., 2014).

Potencjalne właściwości restrykcyjne wobec enzymu RNA zależnego od kwasu rybonukleinowego

Enzym RNA zależny od kwasu rybonukleinowego (RdRp) jest uważany za kluczowy enzym dla koronawirusów, ponieważ katalizuje replikację kwasu rybonukleinowego z matryc RNA. Co ważne, zauważono niezwykłe podobieństwo w sekwencjach i strukturach szyfrów RdRp wśród sekwencji RdRp w koronawirusie ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS-CoV), SARS-CoV-2 i koronawirusie zespołu oddechowego na Bliskim Wschodzie (MERS-CoV) (Feng i in., 2020; Morse i in., 2020).

Co ciekawe, Remdesivir (GS-5734) może stanowić analogową substancję estru nukleozydu RdRp, ponieważ wykazywał szerokie spektrum działania przeciwwirusowego przeciwko wielu wirusom kwasu rybonukleinowego, a także filowirusowi, SARS-CoV i MERS-CoV (Tchesnokov et al., 2019 Gordon i in., 2020; Zhang i Liu, 2020). Ponadto niedawny raport wskazuje, że remdesivir poprawił stan życiowy pacjenta z COVID-19, który może stanowić cel terapeutyczny dla SARS-CoV-2 (Holshue i wsp., 2020).

(ostatecznie nie udowodniono skuteczności remdesiviru w COVID-19, nie jest on zalecany do leczenia - przyp.redakcji)

Co ciekawe, w ekstraktach z propolisu wykryto dwanaście zupełnie różnych flawonoidów, a mianowicie pinocembrynę, acecetynę, chryzynę, rutynę, luteolinę, kaempferol, apigeninę, mirycetynę, katechinę, naringeninę, galanginę i kwercetynę; 2 syntetyczne kwasy żywiczne, kwas kawowy i kwas cynamonowy (Volpi, 2004). Między innymi mirycetyna ma wysokie powinowactwo wiązania z RdRp każdego SARS-CoV i SARS-CoV-2 z korzystnymi właściwościami Materia medica. Związek ten był spożywany od dawna i nie wykazuje żadnej nieodłącznej toksyczności poza wykazywaniem szerokiego zakresu właściwości terapeutycznych, co sugeruje potencjalne zastosowanie tego naturalnego związku jako inhibitora RdRp SARS-CoV-2. Jednak dodatkowe badania in vitro i in vivo wydają się obowiązkowe, aby potwierdzić jego skuteczność wobec SARS-CoV-2 (Singh i wsp., 2020).

Potencjalne właściwości represyjne wobec burzy cytokinowej

Przeglądając dostępną literaturę, zagrożenie COVID-19 jest częściowo związane z burzą cytokinową, którą definiuje się jako nadmierną produkcję cytokin prozapalnych, która prowadzi do niewydolności układu wielonarządowego (Jose i Manuel, 2020; Tufan i wsp., 2020). Udokumentowano, że pacjenci zakażeni COVID-19 z burzą cytokin wykazują wysoki poziom cytokin, wraz z wyższymi poziomami różnych interleukin (IL) w osoczu, w tym IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, kolonia granulocytów -czynnik stymulujący (G-CSF), interferon gamma (IFNγ), białko 1 alfa związane z mikrotubulami i czynnik martwicy nowotworu alfa (TNFα) (Costela-Ruiz i wsp., 2020; Mehta i wsp., 2020).

Między innymi IL6 jest białkiem zapalnym biorącym udział w burzach cytokin, które wyzwalają aktywację szlaków T pomocniczych 1 (Th1) i T pomocniczych 2 (Th2) (Kipar i wsp., 2006; Yan i wsp., 2018). Ponadto cały jad pszczeli obniża poziom TNFα i IL-6 (Kim i wsp., 2011; Darwish i wsp., 2013; Shin i wsp., 2017). Ponadto jad pszczeli jest już wykorzystywany w niektórych odmianach stylostiksji do leczenia zapalenia stawów (Lee i wsp., 2005).

Doniesiono, że cytokina IL10 obniża poziom cytokin zapalnych, takich jak IL1 i TNF alfa, w zakażeniach koronawirusem (Cox, 1996). Doniesiono również, że jad pszczeli (BV) zawiera wiele enzymów, łącznie z fosfolipazą A2 (PLA2), fosfolipazą B, czynnikiem rozprzestrzeniającym, enzymem kwasowym i glukozydazą (Hossen i wsp., 2016).

W poprzednim badaniu Park i in. (2015) wykazali, że fosfolipaza A2 z jadu pszczelego (BV PLA2) łagodzi alergiczne zapalenie dróg oddechowych. Badanie to wykazało, że leczenie BV PLA2 powoduje zmniejszoną infiltrację neutrofili, eozynofili, limfocytów i makrofagów w płynie irygacyjnym oskrzelowo-pęcherzykowym (BLAF) (Park i wsp., 2015). Inne badanie ujawniło, że BV PLA2 zawiera ochronę za pośrednictwem komórek CD4+CD25+Foxp3+ Treg przed ostrym zapaleniem narządów oddechowych wywołanym przez aktynoterapię (Shin i wsp., 2016).

Co ciekawe, wyolbrzymiony poziom IL10, który odnotowano u pszczelarzy w porównaniu z resztą populacji, można przypisać chronicznemu niskiemu poziomowi ekspozycji na jad pszczeli (Meiler et al., 2008). W niedawnym badaniu zasugerowano również, ponieważ populacja rozwija tolerancję na użądlenia pszczół, co często zapobiega SARS-CoV-2, (Yang i wsp., 2020). Ta obserwacja wyraźnie sugeruje, że jad pszczeli lub produkt z aktywnymi składnikami zawartymi w jadzie pszczelim może być stosowany u osób z wysokim ryzykiem poważnego COVID-19 w celu zapobieżenia lub złagodzenia burzy cytokinowej w kontekście COVID-19.

Ograniczenia badań prowadzonych w związkach pszczół miodnych

Biorąc pod uwagę powyższe informacje, produkty naturalne są jedną z opcji terapeutycznych infekcji SARS-CoV-2 (Serkedjieva i wsp., 1992; Calixto, 2005; Maruta i He, 2020).

Propolis jest przykładem związków pszczół miodnych, które mogą zmniejszać i łagodzić objawy chorób zapalnych poprzez wpływ na różne cykle metaboliczne (Machado i in., 2012; Hori i in., 2013; Piñeros i in., 2020). Stwierdzono jednak wiele ograniczeń dotyczących zatwierdzania i akceptowania tych substancji jako suplementów prozdrowotnych w różnych krajach, ponieważ związki te, np. produkty z propolisu, nie są standaryzowane i różnią się pod względem składników i aktywności biologicznej w różnych krajach, a nawet na poziomie regionalnym., a zatem spotkał się z wieloma istotnymi krytykami (Bankova, 2005; Toreti i in., 2013; Miguel i in., 2014). Należy jednak podkreślić, że standaryzowane produkty z propolisu, np. standaryzowana mieszanka brazylijskiego ekstraktu propolisu, stały się ostatnio dostępne, aby przezwyciężyć tę główną wadę i wykazały wyższy profil bezpieczeństwa i większą skuteczność w leczeniu wielu stanów patologicznych (Berretta, 2007; Berretta et al., 2012; Berretta i wsp. 2017; Silveira i wsp. 2019; Zaccaria i wsp. 2019). Dlatego standaryzowany propolis jest uważany za przykład dla produktów naturalnych, które mogą być wykorzystywane jako nutraceutyczny lub funkcjonalny zasób żywności, który może stanowić obiecujący, bezpieczny i łatwy do podania środek terapeutyczny do walki z pandemią COVID-19 (Fielding i wsp., 2020).

Wnioski, ograniczenia i perspektywy na przyszłość

(...) kilka wcześniejszych badań ujawniło fizjologiczne i terapeutyczne działanie produktów pszczelich (propolisu, pyłku pszczelego, jadu pszczelego i miodu) oraz ich składników, co wskazuje na ich potencjalną rolę w kontrolowaniu różnych stanów patologicznych, w tym COVID-19. Należy jednak pamiętać, że badania nad związkami bioaktywnymi pszczół i ich rolą w COVID-19 są ograniczone, a produkty pszczele mogą mieć różne składy.

Podsumowując, obecny przegląd sugeruje dalsze przyszłe badania nad badaniem potencjalnego korzystnego wykorzystania produktów pszczelich, poza badaniem ich szczegółowej analizy chemicznej.

BIBLIOGRAFIA

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Inne badania potwierdzające skuteczność produktó pszczelich w profilaktyce i leczeniu COVID-19:

Produkty pszczele jako źródło obiecujących strategii terapeutycznych i chemoprofilaktycznych przeciwko COVID-19 (SARS-CoV-2)

"Produkty pszczele znane są z kilku właściwości leczniczych i farmaceutycznych, które badano od początku istnienia społeczeństwa. Spośród nich działanie przeciwwirusowe i zdolność do stymulowania układu odpornościowego za pomocą produktów pszczelich wyróżnia się jako potencjalnie obiecująca alternatywa w terapii ciężkich wirusowych infekcji dróg oddechowych, takich jak COVID-19. Ponadto, z wyjątkiem jadu pszczelego, apikompleksy są na ogół dobrze tolerowane i łatwo dostępne, co może przyczynić się do szerokiego dostępu w czasie pandemii.

Immunomodulacyjne, przeciwwirusowe, przeciwzapalne, przeciwutleniające i pro-rozdzielcze działanie różnych produktów pszczelich i ich składników chemicznych może być przydatne w profilaktyce, swoistym leczeniu, a nawet leczeniu objawowym COVID-19. Liczba obecnych dowodów jest przytłaczająca i należy przeprowadzić duże randomizowane i kontrolowane badania kliniczne, aby ocenić rzeczywiste korzyści z apiterapii przeciwko SARS-CoV-2. W tym kierunku przedstawiamy tutaj liczne możliwości apiterapii w zwalczaniu COVID-19 i podkreślamy znaczenie produktów pszczelich jako obiecującego źródła strategii terapeutycznych i profilaktycznych przeciwko nadchodzącemu kryzysowi zdrowia publicznego."

"Miód jest wszechstronnym i złożonym produktem naturalnym powstałym z nektaru, wydzieliny mszyc lub wydzielin roślinnych i owocowych.

Ten produkt pszczeli składa się z kilku bioaktywnych substancji chemicznych, które różnią się w zależności od rodzaju pszczoły i warunków środowiskowych (Meo, Al-Asiri, Mahesar i Ansari, 2017; Samarghandian, Farkhondeh i Samini, 2017). Stosowanie miodu w leczeniu infekcji bakteryjnych przez starożytne cywilizacje, takie jak Grecy, Chińczycy, Egipcjanie, Rzymianie, Majowie i Babilończycy, sięga ponad 5500 lat (Meo i in., 2017). Na przykład miód był stosowany w medycynie tradycyjnej do leczenia kilku wirusowych chorób układu oddechowego, takich jak zapalenie oskrzeli, infekcje gardła, zapalenie płuc i grypa (Samarghandian i in., 2017). Watanabe, Rahmasari, Matsunaga, Haruyama i Kobayashi (2014) wykazali, że miód Manuka z Australii i Nowej Zelandii hamował replikację wirusa grypy in vitro (IC50 3,6 ± 1,2 mg/ml) ze względu na jego działanie wirusobójcze i synergizm interakcje z lekami przeciwwirusowymi zanamiwirem lub oseltamiwirem.

W związku z tym badanie to potwierdza lepsze zrozumienie przeciwwirusowego działania miodu na wirusy układu oddechowego (Watanabe i in., 2014). Aktywność przeciwwirusową niektórych rodzajów miodu przypisuje się kilku właściwościom, w tym działaniu osmotycznemu, naturalnie niskiemu pH oraz obecności kilku naturalnych związków (np. nadtlenku wodoru, kwasów fenolowych, flawonoidów i lizozymu) (Samarghandian i in., 2017).

Flawonoidy, takie jak kwercetyna i jej pochodne (np. rutyna, izoramnetyna, kwercytryna i izokwercetyna), często znajdują się w próbkach propolisu i miodu i wykazują działanie przeciwwirusowe przeciwko wirusowi grypy (Choi, Song i Kwon, 2011; Dayem, Choi, Kim i Cho, 2015), ludzki syncytium nabłonka oddechowego (Kaul, Middleton i Ogra, 1985), ludzki rinowirus (Ganesan i wsp., 2012; Song, Park, Kwon i Choi, 2013), ludzki metapneumowirus (Komaravelli et al., 2015), paragrypy (Kaul et al., 1985) i betakoronawirusa (SARS-CoV) (Yi et al., 2004). Sugeruje się, że związki te hamują proteazę cysteinową podobną do 3-chymotrypsyny (3C-likepro) hCoV (SARS-CoV). Enzym ten jest jednym z najbardziej obiecujących celów dla odkrywania leków przeciwko koronawirusom ze względu na jego kluczową rolę w cyklu życiowym wirusa (Chen i wsp., 2006).

Jednak przeciwwirusowe działanie miodu przeciwko nowemu koronawirusowi (SARS-CoV-2) nie zostało jeszcze potwierdzone.

Niedawna analiza chemii obliczeniowej sugeruje potencjalne działanie miodu przeciwko SARS-CoV-2. Hashem (2020), poprzez podejście modelowania molekularnego, wykazał, że sześć związków pszczelich i propolisu (kwas 3-fenylomlekowy, ester fenetylowy kwasu kawowego [CAPE], lumichrom, galangina, chryzyna i kwas kawowy) są potencjalnymi inhibitorami SARS-CoV- 2 3C-likepro (Hashem, 2020).

Oprócz obiecującej aktywności przeciwdrobnoustrojowej miód stymuluje również układ odpornościowy i poprawia immunokompetencję, co może zmniejszyć nasilenie nowego zapalenia płuc wywołanego przez koronawirusa.

Na przykład dodanie miodu do wody pitnej (22 g/l ad libitum) zwiększyło produkcję przeciwciał przeciwko wirusowi ptasiej grypy H9N2 i zmniejszyło stosunek liczby heterofili do limfocytów u przepiórek japońskich, potwierdzając, że miód poprawia odpowiedź immunologiczną przeciwko temu. wirus (Babaei i in., 2016). Ze względu na jego obiecujące działanie przeciwwirusowe przeprowadzono badania kliniczne w celu potwierdzenia wpływu miodu na SARS-CoV-2. Randomizowane, wieloośrodkowe i kontrolowane badanie fazy 3 analizuje korzyści terapeutyczne suplementacji miodu (1 g/kg/dzień podzielone na 2-3 dawki przez kolejne 14 dni) u pacjentów z COVID-19 (National Clinical Trial Number: NCT04323345).

W innym badaniu klinicznym grupa z Pakistanu ma na celu ocenę skuteczności Nigella sativa/Black Cummins (1 mg doustnie) i miodu (30 ml po 12/12 godzin) w usuwaniu SARS-CoV-2, zmniejszając nasilenie COVID -19 objawów i zmniejszenie śmiertelności (National Clinical Trial Number: NCT04347382)."

"Działanie przeciwwirusowe propolisu związane jest z obecnością związków fenolowych (np. galanginy, chryzyny, kwasu p-kumarowego, kemferolu i kwercetyny), które blokują lub zmniejszają adsorpcję i wnikanie wirusa do komórek gospodarza (Kwon et al. ., 2019; Schnitzler i in., 2010).

Ponieważ są one uważane za wczesne etapy cyklu wirusowego, stosowanie propolisu może być bardziej odpowiednie w chemioprofilaktyce.

Ponadto, podobnie jak miód, propolis stymuluje adaptacyjną odpowiedź immunologiczną, co wzmacnia jego profilaktyczne działanie przeciwwirusowe (Babaei et al., 2016). Należy jednak przeprowadzić badania przedkliniczne w celu oceny ochronnego działania propolisu przeciwko infekcjom płuc wywołanym przez CoVhs, takie jak SARS-CoV-2 (tab. 2).

Ponadto ważne jest prowadzenie randomizowanych i kontrolowanych badań klinicznych w celu oceny potencjału terapeutycznego propolisu przeciwko COVID-19.

W związku z tym obecnie w Brazylii przeprowadzono randomizowane badanie fazy 2 w celu oceny wpływu stosowania brazylijskiego ekstraktu z zielonego propolisu (400 lub 800 mg/dzień doustnie lub przez zgłębnik nosowo-jelitowy) na czas uzależnienia od tlenoterapii (w dniach). ) i czas hospitalizacji (w dniach) pacjentów z COVID-19 (National Clinical Trial Number: NCT04480593)"

"(...) pyłek pszczeli, który jest produktem pszczelim zawierającym duże ilości kwercetyny, kemferolu i jego pochodnych (Rzepecka-Stojko i in., 2015), może być obiecującą alternatywą w walce z COVID-19."

"(...)Kempferol i jego analogi glikozydowe hamują białko kanału 3a koronawirusa. Białko 3a tworzy kanał kationoselektywny, który ulega ekspresji w zakażonej komórce i jest zaangażowany w mechanizm uwalniania wirusa. Leki hamujące kanał jonowy mogą zatem hamować uwalnianie wirusa, stając się źródłem do opracowania nowych terapeutycznych środków przeciwwirusowych przeciwko SARS-CoV-2."

"(...) Dodatkowo kwercetyna-3β-galaktozyd, glikozyd często spotykany w pyłku pszczelim (Rzepecka-Stojko i wsp., 2015), wiąże się z SARS-CoV 3CLpro i hamuje jego aktywność proteolityczną."

"(...)Mleczko pszczele jest podgardłową gruczołową biało-żółtawą wydzieliną, galaretowato-lepkim kwaśnym smakiem i lekkim zapachem fenolu. Jest produkowany przez młode pszczoły robotnice i jest stosowany w żywieniu larw i dorosłych królowych.

"(...)Niektóre badania wykazały, że surowe lub oczyszczone mleczko pszczele ma znaczną aktywność przeciwdrobnoustrojową. Stosowanie samego mleczka pszczelego lub w połączeniu z propolisem zmniejszało miano wirusa in vitro komórek zakażonych wirusem grypy A2."

"Oprócz działania przeciwwirusowego wykazywanego przez mleczko pszczele, może być również stosowany jako środek profilaktyczny ze względu na korzyści dla wzmocnienia układu immunologicznego. Badanie na myszach wykazało wyższą produkcję przeciwciał i proliferację komórek immunokompetentnych wśród zwierząt, które otrzymały suplementację mleczkiem pszczelim (0,1 ml mleczka pszczelego podskórnie do 7 dni) (Šver i wsp., 1996). Wyniki te podkreślają terapeutyczny i profilaktyczny potencjał mleczka pszczelego i jego składników przeciwko czynnikom infekcji oddechowych człowieka, takim jak czynnik wywołujący obecną pandemię, czyli SARS-CoV-2."

"Co ważne, niektóre peptydy wyizolowane z mleczka pszczelego są silnymi środkami przeciwbakteryjnymi i przeciwgrzybiczymi, które mogą być przydatne w unikaniu koinfekcji u pacjentów z COVID-19."

Walka z drugą falą COVID-19: czy produkty pszczele mogą pomóc chronić przed pandemią?

"Produkty pszczele i jad pszczeli są dobrze znane ze swoich wartości odżywczych i leczniczych, są od wieków wykorzystywane do różnych celów terapeutycznych.

W tym przeglądzie kompleksowo omówiliśmy obiecujące efekty różnych produktów pszczelich przeciwko pojawiającej się pandemii COVID-19, produkty pszczele mają unikalne kryteria i zawierają magiczny koktajl fitomedycyny, który pomaga chronić, zwalczać i łagodzić zakażenie COVID-19.

Miód został zarekomendowany przez National Institute for Health and Care Excellence (NICE) i Public Health England (PHE) jako lek pierwszego rzutu na kaszel z powodu infekcji górnych dróg oddechowych, który jest głównym dobrze rozpoznanym objawem COVID-19 (Wölfel et al. al., 2020), z drugiej strony, nieoczekiwanie stwierdzono, że zmienne stężenia miodu Manuka modulują uwalnianie cytokin, chemokin i enzymów rozkładających macierz, które regulują reakcje zapalne i immunologiczne (Minden-Birkenmaieret al., 2019), obecnie leki uspokajające burze cytokin i łagodzenie hiperzapalenia są uważane za bardzo ważne, aby chronić przed zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), główną przyczyną śmierci z powodu poważnej infekcji COVID-19 (Mehta i wsp., 2020a).

Dlatego zalecamy miód jako potencjalną zgodną profilaktykę antyseptyczną, która pomaga chronić przed wirusem. Miód może bezpiecznie dezynfekować gardło i zatrzymywać cząsteczki wirusa, oprócz tego, że nie ma skutków ubocznych i ma dużą wartość odżywczą. Co więcej, badania nad aktywnymi składnikami, które nadają miodowi działanie przeciwwirusowe i lepsze zrozumienie, w jaki sposób te związki chemiczne wpływają na wirusy, mogą pomóc w ukierunkowaniu rozwoju skutecznych leków przeciwwirusowych o potencjalnie mniejszej liczbie skutków ubocznych.

Rozcieńczony roztwór miodu naturalnego możemy nawet rozważyć jako domowy środek antyseptyczny do rąk, skóry i błon śluzowych lub jako płukanie ust, ponieważ miód jest całkowicie bezpieczny i szeroko stosowany jako słodzik w kilku preparatach farmaceutycznych.

Propolis zawiera skoncentrowaną dawkę terapeutycznych flawonoidów i związków fenolowych, które z jednej strony zakłócają dojrzewanie i mechanizm replikacji wirusa, a z drugiej łagodzą nadmierną reakcję zapalną COVID-19. Propolis należy do najbezpieczniejszych ekologicznych terapii, badania eksperymentalne i potwierdzone antykoronowe działanie składników chemicznych propolisu wskazują na konieczność dalszych badań obejmujących profilaktyczne działanie propolisu w grupach wysokiego ryzyka, zwłaszcza osób mających bliski kontakt z pacjentami z COVID-19, oraz weryfikację antykoronowego działania propolisu.

Jako silny modulator immunologiczny należy wziąć pod uwagę jad pszczeli, który zwiększa różnicowanie komórek odpornościowych regulatorowych T, działa jak szczepionka ochronna, która ustawia układ odpornościowy w stan gotowości, aby zwalczyć wirusa.

Wreszcie, ogólnie rozważamy produkty pszczele jako skarbnicę do walki z COVID-19."

Opracowała: lek.Ewelina Gierszewska

Zdjęcie - źródło: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1319562X20306951