UDOSTĘPNIJ ARTYKUŁ Z GRAFIKĄ:

Pobierz grafikę

Streszczenie badania:

Cele

W kilku badaniach zaobserwowano możliwe działanie immunomodulacyjne amantadyny u pacjentów leczonych w oddziale intensywnej terapii (OIT), głównie wśród pacjentów z urazami mózgu lub chorobami naczyniowymi. W badaniach klinicznych odrzucono potencjalne działanie przeciwwirusowe amantadyny wobec SARS-CoV-2, nie badano natomiast potencjału immunomodulacyjnego. Celem pracy było zbadanie wpływu immunomodulacyjnej terapii amantadyną na śmiertelność u pacjentów z niewydolnością oddechową z powodu COVID-19 wymagających mechanicznej wentylacji w OIT.

Metody

Przeprowadzono retrospektywną analizę 241 przypadków 141 (58,5%) otrzymujących dożylny siarczan amantadyny vs 100 (41,5%) kontroli otrzymujących wyłącznie standardową opiekę.

Wyniki

Ogólna śmiertelność wyniosła 72,6% i była istotnie niższa wśród pacjentów leczonych amantadyną (59,5%, n = 84) w porównaniu z grupą kontrolną (91%, n = 91), P-value = 0,001. W modelach wieloczynnikowych podawanie amantadyny było niezależnie związane z mniejszą śmiertelnością (hazard ratio: 0,220, CI: 0,146-0,333 P-value = 0,001). Ponadto, przeżycie było lepsze u pacjentów, którzy otrzymali amantadynę; późne podanie amantadyny po 5. dniu było niezależnie związane z mniejszą śmiertelnością (hazard ratio: 0,560, CI: 0,313-0,999, P-value = 0,050).

Wniosek

U chorych leczonych w OIT z ciężką niewydolnością oddechową podanie amantadyny wiąże się z mniejszą śmiertelnością, co może być związane z potencjalnym działaniem przeciwzapalnym i immunomodulacyjnym tego środka.

Pełna treść badania w języku angielskim znajduje się TUTAJ.

Poniżej przytaczamy prztłumaczone fragmenty:

1. Wstęp

Pierwsze doniesienia na temat możliwych zastosowań amantadyny zostały opublikowane już w latach 60. XX wieku (Monto i Arden, 1992). Po wstępnych doniesieniach o właściwościach przeciwwirusowych opisanych w 1963 roku, amantadyna uzyskała aprobatę do profilaktyki i leczenia zakażeń wirusami grypy typu A w 1976 roku (Hubsher i wsp., 2012), jednak w kolejnych dekadach została wycofana z zaleceń leczenia grypy ze względu na powszechną oporność na wirusowe białko M2 (Influenza Antiviral Drug Resistance, 2021).

Amantadyna jest obecnie klasyfikowana jako neurostymulant i w tym celu stosowana we wskazaniach neurologicznych. Łatwo przechodzi przez barierę krew-mózg, osiągając odpowiednie stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym (Hubsher i wsp., 2012). Jako środek neurostymulujący, lek moduluje aktywność dopaminy poprzez zwiększenie jej pozakomórkowego uwalniania, blokowanie wychwytu zwrotnego oraz upregulowanie postsynaptycznych receptorów dopaminowych (Gualtieri i in., 1989). Amantadyna wiąże się z receptorem σ1 i działa jako jego agonista. Aktywacja receptora σ1 jest związana z dopaminergicznym (DA) działaniem amantadyny w stężeniach istotnych terapeutycznie (Peeters i wsp., 2004). Ponadto amantadyna niekompetycyjnie hamuje receptor n-metylo-d-asparaginianowy i pośredniczy w stymulacji uwalniania acetylocholiny (Stoof et al., 1992). Pomimo braku pełnego zrozumienia molekularnych mechanizmów działania DA, amantadyna była z powodzeniem podawana w szerokim zakresie zmian świadomości, pamięci i funkcji poznawczych (Geisler i in., 1996; Kraus i in., 2005; Stelmaschuk i in., 2015). Amantadyna zwiększa poziom dopaminy, szczególnie w płacie czołowym, jednocześnie wykazując umiarkowane działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie wydzielania czynników prozapalnych w obrębie mikrogleju (Jiménez-Jiménez et al., 2020). Efekt neuroprotekcyjny jest wspomagany przez stymulację ekspresji czynników neurotroficznych, a mianowicie czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego oraz czynnika neurotroficznego pochodzenia glejowego (Zhong et al., 2020).

Według danych uzyskanych z badań nad urazowym uszkodzeniem mózgu, neurostymulanty takie jak amantadyna promują czuwanie i mogą zwiększyć udział pacjenta we wczesnej rehabilitacji (Ghalaenovi et al., 2018). Dostępne badania wskazują na korzystny wpływ terapii amantadyną na stan świadomości u pacjentów z urazowym uszkodzeniem mózgu hospitalizowanych na oddziale intensywnej opieki medycznej (ICU), u których leczenie rozpoczęto krótko po urazie (Giacino et al., 2012; Shafiee et al., 2022). Wykazano również, że wczesne leczenie amantadyną wiązało się ze zmniejszeniem śmiertelności wśród konserwatywnie leczonych pacjentów z zawałem dużej półkuli mózgu (Li i wsp., 2021). Wreszcie ostatnio zasugerowano, że szybkie rozpoczęcie podawania amantadyny podczas wczesnej opieki nad pacjentami przyjętymi z udarem niedokrwiennym, krwotokiem śródmózgowym lub krwotokiem podpajęczynówkowym wiąże się z poprawą czuwania (Leclerc i wsp., 2021).

Wiadomo, że receptory DA są zaangażowane jako wrota dla wnikania różnych wirusów (Gaskill i in., 2014; Simanjuntak i in., 2017). Istnieje co najmniej kilka przykładów kojarzących potencjalny wpływ dopaminy na infekcje wirusowe w warunkach in vitro. Podwyższony poziom dopaminy odgrywa istotną rolę we wczesnym etapie infekcji wirusem japońskiego zapalenia mózgu, zwiększając wejście wirusa do komórek eksprymujących receptory dopaminowe D2 poprzez szlak sygnałowy mediowany przez fosfolipazę C (Simanjuntak et al., 2017). Wykazano również, że neurony DA śródmózgowia są permisywne wobec infekcji SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 wyzwala reakcje zapalne neuronów DA oraz reakcje starości komórkowej (Chen i in., 2021). W dotychczas opublikowanych badaniach odrzucono bezpośredni efekt przeciwwirusowy amantadyny w leczeniu infekcji SARS-CoV-2. (niestety, nie zostały przywołane badania, które wg autorów odrzuciły ten efekt - przyp.red.) Ponadto pragniemy podkreślić, że w obecnej analizie nie badano przeciwwirusowego efektu amantadyny i nie ma podstaw merytorycznych do dalszego prowadzenia takiego założenia. Wydaje się jednak, że ewentualny efekt neurostymulacyjny i przeciwzapalny u pacjentów leczonych na oddziałach intensywnej terapii wart jest zgłoszenia również u chorych z COVID-19. Dlatego celem pracy było zbadanie wpływu terapii amantadyną na śmiertelność u pacjentów leczonych w OIT z COVID-19 oraz opisanie czynników towarzyszących.

2. Metody

2.1. Pacjenci i metody

Nasza baza danych zawiera informacje o pacjentach hospitalizowanych w Szpitalu Wojewódzkim w Szczecinie. Pacjenci biorący udział w badaniu byli obserwowani od 4 marca 2020 r. do 23 stycznia 2022 r., kiedy to baza danych została zamknięta, zawierając łącznie 4287 rekordów. Dane z OIT zostały zebrane między 24 marca 2020 r. a 29 maja 2021 r. i zawierały 241 wpisów. Wszystkie dane zostały w pełni zanonimizowane przed analizą statystyczną.

W tym badaniu retrospektywnie przeanalizowaliśmy zbiór danych pacjentów z COVID-19 wymagających wentylacji mechanicznej, przyjętych na OIT. Wszyscy pacjenci włączeni do tej analizy prezentowali zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2. Każdorazowo ostateczną decyzję o przyjęciu na OIT podejmował konsultant anestezjolog. W każdym przypadku wykonywano reakcję łańcuchową polimerazy w kierunku SARS-CoV-2 lub badanie antygenowe z użyciem wymazów z gardła potwierdzające zakażenie tym wirusem, a zapalenie płuc potwierdzano za pomocą tomografii komputerowej (TK) klatki piersiowej. W ocenie badań obrazowych radiolog był wspierany przez algorytm sztucznej inteligencji i analizował procent tkanki płucnej dotkniętej COVID-19. Wszystkie badania laboratoryjne wykonano w ciągu 24 godzin od przyjęcia do szpitala.

Pierwszorzędowym celem tego badania było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania siarczanu amantadyny u pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19, leczonych w oddziale intensywnej terapii. Drugorzędnym celem tego badania była próba identyfikacji czynników ryzyka związanych z większą śmiertelnością. Trzeciorzędowym celem tego badania była próba określenia korelacji pomiędzy stosowaniem amantadyny a innymi środkami immunomodulującymi.

(...)

4. Dyskusja

Według naszej wiedzy, jest to pierwsze badanie badające wpływ amantadyny na przeżycie u pacjentów ICU leczonych z powodu ciężkiej COVID-19 niewydolności oddechowej i ARDS. W naszym badaniu wykazano korzyści w zakresie przeżywalności wynikające z dożylnego podawania siarczanu amantadyny u chorych leczonych w OIT samodzielnie oraz w połączeniu z immunomodulującym TCZ.

Większość przyjętych pacjentów prezentowała laboratoryjne cechy burzy cytokinowej, z medianą poziomu IL-6 w grupie przekraczającą 100 pg/ml, niezależnie od stosowania amantadyny, co wzmacnia możliwość efektu immunomodulacyjnego w analizowanych przypadkach. Ponadto przeżycie uległo poprawie u pacjentów, którzy otrzymali amantadynę późno, po 5 dniach od przyjęcia na OIT, a także gdy wykluczono przypadki, które zmarły w ciągu 48 godzin od przyjęcia, co wzmacnia sugestię, że korzyść z przeżycia jest istotnym odkryciem naukowym.

Należy podkreślić, że odrzucamy możliwość bezpośredniego efektu przeciwwirusowego, ale nie immunomodulacyjnego na tym etapie choroby. (efekt przeciwwirusowy zwłaszcza w pierwszej fazie choroby wykazany został jednak w innym badaniu, o którym pisaliśy TUTAJ - przy.red.) Możliwe właściwości immunomodulacyjne amantadyny obejmują wpływ na zmienioną funkcję komórek T (Wandinger i wsp., 1999), produkcję IL-2, zmniejszenie produkcji cytokin prozapalnych, a konkretnie interferonu-γ i czynnika martwicy nowotworów-α (Kubera i wsp., 2009).

W naszym badaniu zaobserwowano negatywny wpływ TCZ (tolcilizumab) na przeżycie w OIT. Jest on najprawdopodobniej związany z cięższym stanem ogólnym pacjentów leczonych TCZ. Aby uniknąć błędu selekcji próby, ponieważ TCZ ma udowodniony efekt terapeutyczny w leczeniu pacjentów z COVID-19 w ciężkim stanie ogólnym i burzą cytokinową (Biran i wsp., 2020; Chober i wsp., 2022), stworzyliśmy dodatkowe analizy, aby pokazać skuteczność amantadyny w leczeniu pacjentów w kontekście stosowania innych leków immunomodulujących. Korzyść z przeżycia związana z amantadyną została zachowana w tej grupie.

Nie ma opublikowanych danych dotyczących leczenia amantadyną pacjentów z COVID-19 i ARDS wymagających wentylacji mechanicznej i leczonych na OIOM-ie; jednak amantadyna była wcześniej szeroko stosowana jako neurostymulant w warunkach intensywnej terapii, z przyczyn innych niż ciężka COVID-19 niewydolność oddechowa. W badaniu Leclerc i wsp. (2021) badano wpływ neurostymulantów, takich jak amantadyna i modafinil, na efekty leczenia pacjentów hospitalizowanych z powodu krwotoku śródmózgowego, udaru niedokrwiennego lub krwotoku podpajęczynówkowego. W sumie w ciągu 3,7-letniego okresu badania oceniono 87 pacjentów. Spośród 62 pacjentów leczonych monoterapią amantadyną, 34 (55%) uznano za osoby odpowiadające na leczenie. Respondenci częściej byli wypisywani do domu lub na rehabilitację doraźną w porównaniu z osobami niereagującymi na leczenie.Wyników naszych badań nie można bezpośrednio porównać, natomiast w obu badaniach wykazano pozytywny efekt stosowania amantadyny u pacjentów hospitalizowanych na oddziale intensywnej terapii.

Ponadto w badaniu Rahmana Abbasivasha i wsp. oceniano wpływ doustnego podawania amantadyny na wyniki neurologiczne u pacjentów z rozproszonym uszkodzeniem aksonalnym na oddziale intensywnej terapii (Abbasivash i wsp., 2019). Wszyscy pacjenci w tym badaniu byli zaintubowani i otrzymali wentylację mechaniczną. Podzielono ich na dwie grupy: pacjentów otrzymujących amantadynę i placebo. Nie było istotnych różnic w czasie trwania wentylacji mechanicznej, hospitalizacji i śmiertelności w obu grupach. W badaniu nie stwierdzono wpływu amantadyny na wyniki końcowe, co prawdopodobnie wynikało z małej grupy badanych pacjentów oraz niskiej śmiertelności ogólnej wśród badanych chorych (n = 5; 7%). W analizie przeprowadzonej przez Saniova i wsp. (2004) pacjenci z ciężkimi urazami mózgu leczeni siarczanem amantadyny jako dodatek do standardowej terapii charakteryzowali się niższą śmiertelnością i wyższą skalą Glasgow Coma niż pacjenci leczeni wyłącznie standardową terapią. Badania te wskazują na korzystne działanie amantadyny w warunkach oddziału intensywnej terapii, ale nie można ich bezpośrednio przełożyć na pacjentów z grupy COVID-19.

Główną zaletą naszej analizy jest duży zbiór danych pacjentów charakteryzujący się wysoką homogenicznością, co pozwala na ocenę wpływu badanego leku. Zebranie danych z jednego ośrodka pozwoliło nam wykluczyć możliwość błędu związanego z różnymi standardami opieki indywidualnej. Będąc badaniem obserwacyjnym, jesteśmy świadomi wysokiego ryzyka wystąpienia błędu informacyjnego (information bias), który może być przyczyną nieoczekiwanych wyników. Paradoksalne wyniki (niezależnie od ich istotności statystycznej) budzą wątpliwości co do dokładności danych. Jako przykłady dla powtarzających się nieoczekiwanych wyników: resencja niewydolności serca zmniejsza ryzyko zgonu o 10% (HR = 0,9), obecność cukrzycy obniża ryzyko zgonu o 30%. a obecność nadciśnienia tętniczego zmniejsza ryzyko zgonu o 13% (HR = 0,83). Aby zatwierdzić lub odrzucić nasze wyniki, konieczne jest przeprowadzenie kolejnego randomizowanego badania klinicznego. Badanie to można uznać za pilotażowe. Konieczne jest przeprowadzenie randomizowanego badania klinicznego w celu potwierdzenia przydatności amantadyny w leczeniu pacjentów z COVID-19.

5. Wnioski

Pacjenci leczeni na oddziałach intensywnej terapii z powodu ciężkiej niewydolności oddechowej mogą odnieść korzyści z rozpoczęcia leczenia siarczanem amantadyny. Istotnie niższa śmiertelność wśród pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie w późniejszym okresie hospitalizacji, sugeruje brak wpływu amantadyny na ostrą fazę zakażenia SARS-CoV-2. (praktyka doktora Bodnara i innych lekarzy stosujących amantadynę w ostrej fazie zakażenia nakazuje jednak wyciągnąć wnioski o pozytywnym wpływie tego leku również w tym okresie infekcji - przyp.red.) Dokładny sposób działania leku nie jest znany i wymaga dalszych badań. Zasadne wydaje się przeprowadzenie dalszych badań, w tym randomizowanej próby kontrolowanej, zwłaszcza ze względu na niski koszt ewentualnego leczenia w przypadku potwierdzenia skuteczności.

Kolejne dowody potwierdzające, że mamy arsenał skutecznych i tanich możliwości w leczeniu pacjentów z COVID-19.

Czekamy na przeprowadzenie kolejnych badań klinicznych i zmianę odgórnych wytycznych, aby całe środowisko medyczne podejmowało trafne wybory terapeutyczne.

Pobierz grafikę (2000x2246px)